分享一篇近期發表在Org. Lett.上的研究進展，題為：Decarboxylative Enamide Synthesis from Carboxylic Acid and?Alkenyl Isocyanate。該工作的通訊作者是來自中山大學的劉文博教授。
烯酰胺，即N原子連有烯基的酰胺，是天然產物中存在的重要結構，也是有機合成中的常見中間體。傳統方法合成烯酰胺通常需要過渡金屬催化的酰胺NH和烯基鹵化物的偶聯反應，或是酰胺對炔烴的加成反應，以及Lewis酸催化的酰胺和醛的縮合反應，等等（圖1，A）。這些方法往往需要劇烈的反應條件、特殊的則需要多步合成的底物、受限的底物范圍和昂貴的催化劑。羧酸和胺的縮合反應是酰胺最簡單直接的生成方法，然而，對烯酰胺而言，烯胺過于不穩定的性質限制了此方法的開發（圖1，B）。金屬有機試劑對烯基異氰酸酯的加成反應是另一種制備烯酰胺的策略（圖1，C）。然而，金屬有機試劑的結構多樣性低，難于操作（通常對水氧敏感），且官能團容忍性較差。因此，作者認為，急需開發一種原料易得、底物范圍廣且操作簡便的無金屬烯酰胺合成策略。此前研究表明，羧酸和異氰酸酯在DMAP催化下可以偶聯生成酰胺。受此啟發，作者設想羧酸和烯基異氰酸酯的反應將會是潛在的烯酰胺高效構建策略（圖1，D）。
圖1.?研究背景和本工作內容概括
烯基異氰酸酯可以從α,β-不飽和?；B氮的Curtius重排方便地制備。以此為基礎，作者展開了初始反應條件篩選（圖2）。向重排的反應液中加入DMAP和羧酸，反應2?h后，便可以70%產率分離得到烯酰胺產物。將DMAP催化劑更換為其他物質，如吡啶、三乙胺和咪唑等，均無法給出目標產物，因此DMAP是該反應成功的關鍵。溶劑方面，低極性的甲苯和二氯乙烷均給出70%左右的產率，而高極性的DMF和DMSO無產物生成。
圖2.?反應條件篩選
使用優化后的反應條件，作者開展了底物范圍的探索（圖3）。底物數量眾多，推送篇幅有限，請感興趣者閱讀原文獻。
圖3.?羧酸和烯基異氰酸酯的底物范圍
反應生成的烯酰胺4p可以發生一系列化學轉化，得到多種有價值的分子結構（圖4）。
圖4.?烯酰胺產物的合成應用
為了深入理解上述反應過程，作者開展了如下的機理實驗（圖5）。首先，他們使用GC檢測反應過程，確認了CO2的釋放（圖5，A）。隨后，他們研究了反應速率和取代苯甲酸的取代基電子效應的關系，發現越缺電子的羧酸反應速率越快（圖5，B）。這說明，在反應決速步過渡態中出現了負電荷的積累，吸電子取代基有助于穩定負電荷，加快反應進行。作者也開展了同位素標記實驗，使用18O標記的苯甲酸作為反應底物，最終產物和CO2均含有一個18O原子（圖5，C）。基于上述實驗結果，作者提出了一種可能機理（圖5，D）。DMAP首先和異氰酸酯反應，產生中間體12，后者將羧酸去質子得到13和對應的羧酸負離子，二者隨后反應得到N-羧基酸酐14。作者認為14可以通過一個高張力的四元環TS（15）給出最后的反應產物，同時這也是整個反應的決速步。
圖5.?機理實驗和可能機理
綜上，作者基于DMAP催化的異氰酸酯和羧酸的偶聯反應，實現了烯酰胺的簡便合成。
作者：WS??審校：XRZ
DOI:?10.1021/acs.orglett.3c01682
Link:?https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01682
