帶來一篇發(fā)表在 Nature Metabolism上的文章，文章標(biāo)題為“Short-chain fatty acid metabolites propionate and butyrate are unique epigenetic regulatory elements linking diet, metabolism and gene expression”文章通訊作者是來自于斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Micheal P. Snyder教授。Micheal教授的主要研究方向是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)。
短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acid，SCFA）通常在人體中由微生物代謝大量產(chǎn)生，并且已經(jīng)被鑒定能夠在組蛋白賴氨酸上產(chǎn)生獨(dú)特的翻譯后修飾。為了更好的了解這些修飾的功能，本文作者通過使用染色質(zhì)免疫共沉淀和測(cè)序技術(shù)（Chromatin Immunoprecipitation Sequencing，Chip-Seq）表征了四種組蛋白短鏈脂肪酸酰化修飾（H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr 和 H4K12bu）在結(jié)直腸癌和正常組織中的全基因組位置。結(jié)果表明，SCFA除了作為脫乙酰化抑制劑之外還可以作為表觀遺傳的調(diào)控因子直接靶向控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。并且研究人員還指出，由于SCFA的微生物代謝來源特征，因此可以通過改善飲食代謝間接調(diào)控結(jié)腸內(nèi)SCFA的含量，進(jìn)一步起到改善健康和減少癌癥病發(fā)的作用。
作者首先通過外加丙酸鈉和丁酸鈉的方法結(jié)合修飾特異性的抗體富集的方法對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞中的酰化修飾進(jìn)行了鑒定，結(jié)果表明H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr和 H4K12bu四種修飾的豐度呈現(xiàn)隨著外加補(bǔ)充劑濃度依賴性的增高；并且其同源性的酰基CoA代謝物的濃度也發(fā)生對(duì)應(yīng)的升高。
之后作者對(duì)H3K18pr和 H4K12pr的全基因組分布進(jìn)行了研究。比較外加SCFA后H3K18的結(jié)合位點(diǎn)和H3K18pr的關(guān)聯(lián)性，鑒定到了19167個(gè)H3K18pr差異性結(jié)合位點(diǎn)；并且通過GO分析和KEGG分析發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌相關(guān)的基因序列內(nèi)比如TGF-β通路、Wnt/β-catenin通路、FOS、JUN、 MYC等轉(zhuǎn)錄因子都顯示出了明顯的K18pr富集。H4K12pr的基因組分布結(jié)果和H3K18pr的分析結(jié)果相似。
進(jìn)一步的，轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)檢測(cè)（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing，ATAC-Seq）結(jié)果表明丙酸鹽補(bǔ)充后的ATAC-Seq可及性增加，表明染色質(zhì)結(jié)構(gòu)更加開放。并且RNA-Seq的結(jié)果GO分析表明上調(diào)基因集中在分化、定位以及基于肌動(dòng)蛋白絲的加工的途徑。這表明丙酸鹽影響結(jié)腸癌細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控是通過促進(jìn)生長(zhǎng)、分化和定位，而非細(xì)胞周期和RNA加工進(jìn)行的。類似的研究人員對(duì)H3K18bu和H4K12bu相關(guān)的差異性結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)相比較于Kpr，Kbu的標(biāo)記高度富集在了和MYC位于同一染色體區(qū)域的增強(qiáng)子lncRNAs PRNCR1和PCAT1上，這些增強(qiáng)子在結(jié)腸癌中有著關(guān)鍵的致癌作用。
進(jìn)一步的研究人員可視化了轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上下游1kb的基因組區(qū)域內(nèi)組蛋白修飾的富集程度，結(jié)果表明相比較于Kac，Kpr和Kbu特征分布一致性增加并且向遠(yuǎn)端基因區(qū)域轉(zhuǎn)移，明顯增加了染色質(zhì)的可及性和順勢(shì)調(diào)節(jié)元件的作用范圍。并且作者們?cè)谛∈蠼Y(jié)直腸癌細(xì)胞和喂養(yǎng)含有膳食纖維阿拉伯木聚糖的食物的小鼠的大腸組織中進(jìn)行了同樣的類似的檢測(cè)。
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總的來說，作者通過結(jié)合組蛋白翻譯后修飾特異性抗體和 ChIP-Seq、ATAC-Seq、RNA-Seq借助GO分析，KEGG分析揭示了SCFA主要是通過 Wnt/β-catenin以及TGF-β信號(hào)通路的過度激活以及MYC、FOS和JUN癌基因的激活導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失調(diào)，擴(kuò)展了SCFA作為表觀遺傳學(xué)獨(dú)特調(diào)節(jié)元件的作用。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01191-9#MOESM1
文章引用：doi.org/10.1038/s42255-024-01191-9
