分享一篇發表在Nature Chemical Biology上的文章，題目為 “CLYBL averts vitamin B12 depletion by repairing malyl-CoA”，通訊作者是來自盧森堡大學的Linster教授，她的研究方向是代謝修復。
維生素B12是人體必需的營養素，參與多種代謝過程，包括甲硫氨酸合成和甲基丙二酰-CoA變位酶（MCM）的催化反應。已知CLYBL（檸檬酸裂解酶β樣蛋白）缺失會導致循環中維生素B12水平下降，但具體機制尚不清楚。CLYBL最初被認為主要參與衣康酸的分解，而CLYBL是一種全身表達的線粒體酶，這表明CLYBL可能還有其他功能。
本文作者推測CLYBL可能通過代謝物修復機制，清除某些酰基-CoA，防止其積累對細胞產生毒性。這些代謝物的積累會干擾維生素B12依賴的酶（MCM）功能，從而導致維生素B12的減少。
首先，作者通過比較CLYBL與細菌中同源酶CitE的功能，推測CLYBL可能作用于蘋果酰-CoA。蘋果酰-CoA在細菌中參與CO2固定和乙基丙二酰-CoA途徑，但在哺乳動物中未被明確報道。
他們通過體外實驗發現，哺乳動物中的α-酮戊二酸脫氫酶復合物（KGDH）和琥珀酰-CoA連接酶（SUCL）可能通過副反應生成蘋果酰-CoA。推測蘋果酰-CoA可能是一種非經典的代謝副產物，需要CLYBL通過代謝物修復機制將其清除。使用重組人源CLYBL蛋白進行酶活性測定，發現CLYBL具有蘋果酰-CoA硫酯酶活性，能夠將蘋果酰-CoA水解為蘋果酸和CoA。在敲除了CLYBL的3T3-L1脂肪細胞中，蘋果酰-CoA和檸蘋酰-CoA顯著積累，證實了CLYBL在細胞內的代謝修復功能。同時，通過LC-HRMS/MS技術，檢測到CLYBL敲除細胞中蘋果酰-CoA的積累，進一步支持了CLYBL的代謝修復作用。
?作者進一步通過體外實驗發現，蘋果酰-CoA能夠抑制MCM的活性，導致腺苷鈷胺素（adenosylcobalamin）水平下降。蘋果酰-CoA通過與MCM結合的輔酶B12反應，形成穩定的cob(II)alamin中間體，阻止輔酶的修復，導致MCM失活。
這項研究揭示了CLYBL的新功能是修復蘋果酰-CoA，防止其對MCM的抑制，從而維持維生素B12的正常代謝。
本文作者：XDY
責任編輯：TZS
DOI：10.1038/s41589-025-01857-9
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01857-9
