推薦一篇來自Nature Chemical biology的文章，文章的通訊作者是來自洛克菲勒大學的Javier Garcia-Bermudez教授，K?van? Birsoy教授和來自渥太華大學的Derek Pratt。前兩者主要關注代謝物相關的研究，而后者則主要關注脂質相關的研究。
鐵死亡是最近被注釋的一種細胞程序性死亡方式，主要由細胞內異常的脂質過氧化積累造成。目前對于細胞內代謝物對鐵死亡過程系統性的研究還沒有，所以本篇文章就希望能夠系統性地分析在細胞發生鐵死亡的過程中各個代謝通路是如何變化的。
誘導細胞鐵死亡可以直接抑制GPX4的活性也可以通過半胱氨酸饑餓處理抑制GSH的生成。這兩種方式誘導鐵死亡的方式有很大的區別，所以文章在研究鐵死亡中代謝通路變化時選擇了分別對應另種誘導方式的小分子RSL3和Erastin。他們發現脂質抗氧化劑ferrostatin-1只能挽回由RSL3誘導的鐵死亡，而無法抑制半胱氨酸饑餓處理和Erastin誘導的鐵死亡，這讓他們更為確定兩種誘導鐵死亡的方式有很大的區別。為了更深入的研究這一區別，他們利用CRISPR-Cas9掃描技術針對代謝通路上的2998個基因進行了掃描。他們發現兩種方式誘導死亡的過程中細胞代謝在除了GSH的生物合成外發生了不同的變化。在Erastin誘導的死亡中一個線粒體絲氨酸轉運酶SFXN1表達量明顯的升高，而在RSL3誘導的過程中與BH4合成相關的基因都有很大的變化，這兩點引起了作者的注意，接下來他們詳細的研究了這兩條通路。
SFXN1是一個最近發現的線粒體絲氨酸轉運酶，文章在不同細胞系中對其進行敲除，細胞均表現出了對Erastin的resistance。他們發現對SFXN1的敲除并沒有影響細胞內SLC7A11的表達量，而且利用pull-down的手法也只發現了SFXN3一個蛋白與其相互作用，這說明SFXN1是獨立于system Xc-的體系。文章一開始假設SFXN1是通過影響下游的一碳代謝來起作用的，但是敲除下游蛋白并不影響鐵死亡。于是文章檢測了敲除SFXN1后細胞代謝是如何變化的，他們發現代謝物基本沒變化，只是線粒體內代謝物發生了變化，因此他們推測SFXN1是通過影響線粒體內代謝而誘導了細胞死亡。
BH4很早就被發現有抗氧化的作用，并且它還可以作為很多生物合成酶的cofactor。他們發現敲除BH4合成通路上的兩個重要的酶可以影響RSL3誘導的鐵死亡。后續詳細的生化實驗證明了BH4可以有效改善脂質過氧化的過程，其機理是BH4作為一個自由基的清除劑清除了脂質過氧化。并且他們還發現BH4作為自由基清除劑的功能和它作為cofactor的功能是獨立互不影響的。
綜上所述，文章通過CRISPR-Cas9掃描詳細的對兩種鐵死亡誘導方式過程中代謝通路的變化進行了分析，找到了兩種方式間代謝物變化的不同，深入地闡釋了細胞發生鐵死亡的機理。
本文作者：LZH
責任編輯：LYP
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41589-020-0613-y
原文引用：DOI：10.1038/s41589-020-0613-y
