分享一篇Nature Cell Biology上的文章，文章題目為“PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer”。本文通訊作者是來自西安交通大學第一附屬醫院的李磊教授和來自德克薩斯大學安德森癌癥研究中心的甘博義教授。李磊老師主要的研究方向是泌尿系統腫瘤研究和信號傳導分子機制。甘博義老師的研究方向是鐵死亡和營養依賴的腫瘤代謝調節。
腫瘤細胞過度增殖時會產生活性氧觸發鐵死亡導致細胞膜破裂。而GSH/GPX4（谷胱甘肽過氧化物酶4）軸位于整個鐵死亡過程中的核心調控位置。本文作者發現了在腫瘤細胞中，PRMT5（蛋白精氨酸甲基轉移酶5）能夠在SAM的協助下對GPX4 Arg152甲基化，進而提高該蛋白穩定性并抵抗鐵死亡。這為用PRMT5抑制劑限制腫瘤發展提供了支持，展現出一種新的抗癌策略。
作者首先在HEK293T中進行了CRISPR-Cas9的篩選，并分別使用GPX4抑制劑和SLC7A11抑制劑處理細胞。結果表明：已知的鐵死亡抑制因子GPX4，FSP1顯著降低，而對應的促進因子ACSL4和DHCR7明顯升高。而在此之外MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉移酶2A）也表現出明顯的抗鐵死亡性。考慮到MAT2A能夠將甲硫氨酸轉變為SAM，而SAM又能夠進一步代謝成為SAH。因此研究人員研究了其主要底物甲硫氨酸，以及SAM和SAH對鐵死亡的抵抗作用。結果表明SAM和癌細胞的抗鐵死亡能力呈現正相關。并且在甲硫氨酸缺乏的培養基中補充SAM可以恢復GPX4的表達水平。
考慮到SAM作為甲基化供體的作用，研究人員發現GPX4的甲基化，會受到甲硫氨酸缺乏和MAT2A敲除的影響，并且其對鐵死亡的敏感性能夠被SAM的添加所回補。這表明MAT2A代謝甲硫氨酸產生SAM介導GPX4甲基化是影響細胞鐵死亡敏感性的重要途徑。
之后作者通過能夠特異性識別GPX4中高度保守的Arg152位點上的對稱二甲基化（SDMe）的抗體檢測了GPX4和GPX4-R152K的甲基化水平，并且發現了甲硫氨酸、R152K的突變都會使得GPX4蛋白豐度降低，并且半衰期變短。并且突變體的泛素化水平明顯升高，這說明GPX4的R152的甲基化通過阻礙泛素蛋白酶體途徑，調節GPX4穩定性。
之后作者發現PRMT家族中只有PRMT5能夠和GPX4結合，并且PRMT5能夠在體外催化GPX4 的甲基化，而非R152K的甲基化。在PRMT5敲低的細胞中，GPX4的半衰期明顯縮短，而在過表達的細胞中則顯著延長。并且研究人員發現GPX4的突變，顯著增強了GPX4 T40/S44的磷酸化，進而促進了GPX4的泛素化降解，而PRMT5對GPX4的甲基化則很大程度降低了GPX4和E3泛素連接酶的結合。這些結果綜合表明，不存在PRMT5介導的GPX4甲基化和GPX4 T40/S44的磷酸化是GPX4泛素化降解的前提條件。
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總的來說，研究人員發現PRMT5可以通過介導GPX4 R152甲基化進而抑制T40/S44磷酸化，最終調控GPX4通過泛素蛋白酶體途徑的降解過程。
本文作者：YSB
責任編輯：TZS
DOI：10.1038/s41556-025-01610-3
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01610-3
