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近幾年來，有關自由基級聯(lián)環(huán)化反應的研究有了很大的進展，提供了許多適當?shù)牟呗詠順?gòu)建復雜的環(huán)骨架體系。已報道的方法主要通過自由基加成，C-H鍵的裂解(主要是芳香族C-H鍵的裂解)以及隨后的環(huán)化脫質(zhì)子以得到各種雜環(huán)化合物，如吲哚、異喹啉、菲啶等。通過裂解烯基C-H鍵和隨后的環(huán)化反應生成雜環(huán)化合物的報道較少(圖1a)，推測可能遇到的問題是烯基惰性C-H鍵很難被激活從而不能很好的進行下一步反應和自由基加成的區(qū)域選擇性較差。因此，通過激活烯基C-H鍵來構(gòu)建具有內(nèi)環(huán)雙鍵的雜環(huán)化合物仍然是一個挑戰(zhàn)。另一方面，氰烷基基團不僅是有機合成化學領域中非常有用的活性中間體，而且廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。最近，Zhang, He, Zhou等課題組利用各種過渡金屬催化劑(如：鐵、銅、鎳、銥等)來促進環(huán)丁酮肟酯產(chǎn)生亞胺基自由基，進而得到腈烷基自由基。腈烷基自由基的產(chǎn)生為其在有機合成中的應用奠定了堅實的基礎(圖1b)。

在此背景下，鄭州大學的冷瑜婷博士及其團隊開發(fā)了構(gòu)建腈烷基化的4-吡咯啉-2-酮骨架的新方法，即銅(I)催化的1，5二烯與環(huán)丁酮肟酯的區(qū)域選擇性串聯(lián)環(huán)化反應(圖1c)。

圖1. 過渡金屬催化自由基交叉偶聯(lián)及與肟酯的反應進展。

首先，作者以N-乙酰基-N-(1-苯基乙烯基)甲基丙烯酰胺和環(huán)丁酮肟酯為模板反應，通過對催化劑、反應溫度、溶劑、堿等一系列的篩選，最終確定了最優(yōu)條件：1,5-二烯(0.1 mmol)與環(huán)丁酮肟酯(0.25 mmol)以CuCl (25 mol%)為催化劑，Na₂CO₃(0.2 mmol)為堿，1,4-二氧六環(huán)(1 mL)為溶劑在氬氣氛圍中，90 ℃條件下攪拌12個小時。

在最優(yōu)條件下，作者對一系列1,5-二烯進行了底物擴展(圖2)，測試了在R¹的芳基上帶有不同取代基的1，5-二烯的活性，以50-90%的產(chǎn)率獲得了所需的3a-3l。其中，苯環(huán)對位的鹵素基團表現(xiàn)出良好的耐受性(3c-3f)，鄰位取代基被順利地轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物3k-3l也表明空間位阻對該反應體系的影響不大。此外，含有雙取代基團的底物(3m，3n)以及用萘環(huán)代替苯環(huán)(3o)的底物也能得到較好的反應結(jié)果。其次，當R²為一系列的烷基鏈/環(huán)，包括甲基、乙基、丙基等，可以參與該反應并以70-80%的產(chǎn)率(3p-3s)。但當取代基為苯基時，由于空間位阻(3t)，反應的產(chǎn)率急劇下降。隨后，用N-丙酰基和N-芐基保護的底物也證明了該方法的可行性(3u，3v)。最后，當R⁴為苯基(3w)時，得到了所需的產(chǎn)物。但當以1x為底物時，未檢測到相應的環(huán)化產(chǎn)物，這可能是由于二級碳自由基的穩(wěn)定性低于三級碳自由基所致(3x)。

圖2. 1,5-二烯的底物范圍。

作者對環(huán)丁酮肟酯的底物范圍進行了研究 (圖3)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3位上含不同基團的環(huán)丁酮肟酯也以較好的產(chǎn)率得到了相應的環(huán)化產(chǎn)物(4a-4g)。其中，4b的產(chǎn)率較低，可能是苯環(huán)上F原子的強電負性所致。當環(huán)戊酮肟酯與1n反應時，4h不能被分離出來，作者推測五元環(huán)的張力小于四元環(huán)的張力，不容易產(chǎn)生穩(wěn)定的丁腈基烷基團。

圖3. 肟酯的底物范圍。

隨后，在標準條件下，向模板反應中分別加入自由基抑制劑，并未分離出環(huán)化產(chǎn)物，這也表明該方案可能涉及一個自由基過程。根據(jù)實驗結(jié)果和文獻報道，推測了可能的機理(圖4)：首先，環(huán)丁酮肟酯在Cu(I)催化劑的還原作用下，生成了亞胺基自由基A，A再經(jīng)C-C鍵斷裂重排得到γ-氰基烷基B。然后，B與1，5-二烯1a發(fā)生加成反應得到更穩(wěn)定的自由基中間體C，C再經(jīng)5-內(nèi)環(huán)化得到自由基中間體D。最后，自由基中間體D被銅(II)快速氧化生成碳正離子中間體，然后在堿的誘導下去質(zhì)子化生成目標產(chǎn)物3a。

圖4. 可能的反應機理。

作者開發(fā)了一種由1,5-二烯與環(huán)丁酮肟酯發(fā)生選擇性串聯(lián)環(huán)化反應來構(gòu)建4-吡咯啉-2-酮骨架的新方法，進而合成一系列含有4-吡咯啉-2-酮這一結(jié)構(gòu)單元的腈烷基化合物。該方法涉及的主要反應經(jīng)過自由基加成，5-內(nèi)環(huán)化及脫質(zhì)子過程，最終生成兩個新的C-C鍵。該反應體系具有催化劑廉價易得、區(qū)域選擇性高、底物范圍廣泛等優(yōu)點，為構(gòu)建腈烷基化的五元環(huán)骨架提供了新思路，有望進一步促進其在制藥和合成化學方面的潛在應用。

論文信息

Copper(I)-Catalyzed Regioselective Tandem Cyanoalkylative Cyclization of 1,5-Dienes with Cyclobutanone Oxime Esters

Panpan Wang,?Dr. Yuting Leng,?Prof. Yangjie Wu

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202201091

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