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細(xì)胞內(nèi)的生物大分子凝聚體對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、應(yīng)激反應(yīng)及其他細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在免疫反應(yīng)過程中也存在多種液液相分離（liquid-liquid phase separation，LLPS）現(xiàn)象。固有免疫（innate immune）作為機(jī)體第一道防線，當(dāng)外源性病原體或內(nèi)源性紊亂分子被細(xì)胞識別后會誘發(fā)炎癥及免疫反應(yīng)，在該過程中發(fā)生的相分離則與多種固有免疫激活機(jī)制相關(guān)。因此，調(diào)控固有免疫中的LLPS過程將有助于多種疾病（如自免疫疾病、腫瘤和病毒感染等）的治療。

在細(xì)胞的固有免疫系統(tǒng)中，環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）是胞質(zhì)中特異性感知外源DNA的核酸感受器，它能特異性識別多種來源的dsDNA（內(nèi)源性dsDNA：死細(xì)胞、線粒體DNA；外源性：DNA病毒、細(xì)菌等）。當(dāng)cGAS與dsDNA結(jié)合后，cGAS蛋白會發(fā)生構(gòu)象變化并暴露出催化位點，隨后催化ATP、GTP形成2’, 3’-cGAMP（2’, 3’-cyclic GMP-AMP），進(jìn)而啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，最終促進(jìn)I型干擾素（interferon-I, IFN-I）與其他炎癥因子的表達(dá)，cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中形成的凝聚體能夠調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)的激活。

近日，華東理工大學(xué)楊泱泱副教授團(tuán)隊在ChemBioChem上發(fā)表了題為《Phase Separation in cGAS-STING Signaling: Cytosolic DNA Sensing and Regulatory Functions》的綜述文章，系統(tǒng)地總結(jié)了在cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)生的LLPS過程及其對固有免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用。cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中形成的cGAS-DNA凝聚體對固有免疫反應(yīng)的激活至關(guān)重要，該凝聚體的形成受多種因素調(diào)控（如核酸長度、序列靈活度、相互作用蛋白質(zhì)和金屬離子等）。

基于cGAS-STING通路對固有免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用，靶向cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮著重要的作用，cGAS-STING通路的激活能將免疫抑制的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)換為“熱”腫瘤，這種通過激活機(jī)體固有免疫的策略將有助于彌補適應(yīng)性免疫療法的局限性。因此，cGAS-STING通路成為腫瘤免疫治療的重要靶點，為腫瘤免疫療法提供了一個新的方向。

隨著對cGAS-STING通路中生物大分子凝聚體形成機(jī)制及相關(guān)功能的不斷研究，進(jìn)一步促進(jìn)了研究人員對多種疾病的認(rèn)識，同時為許多疾病開發(fā)新的治療方法提供了可能。因此，靶向cGAS-STING通路中形成的凝聚體并調(diào)控其LLPS過程值得深入研究。

論文信息

Phase Separation in cGAS-STING Signaling: Cytosolic DNA Sensing and Regulatory Functions

Caixia Liu,?Jingyi Yang,?Jiaxin Zheng,?Jianmian Fu,?Prof.?Dr. Weisi Wang,?Prof.?Dr. Liping Duan,?Prof.?Dr. Xuhong Qian,?Prof.?Dr. Yangyang Yang

ChemBioChem

DOI:?10.1002/cbic.202300147

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