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Chem. Eur. J. :通過氟烷基化含有羰基結構的各類親電底物實現單氟或多氟環氧化合物的制備和功能化2023-02-28
密歇根大學Szymczak課題組利用其發展的芳基二氟甲基-三氮雜硼烷試劑成功報到了一種新穎的構筑單氟或多氟環氧化合物的合成策略。特別是環氧化合物作為重要的有機中間體,能夠進一步實現Meinwald重排反應或脫氟官能團化反應,簡潔、高效地構建了多種芐位氟代的有機化合物。

 

 

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在過去的幾十年里,含氟藥物發展迅猛,越來越多的含氟有機小分子化合物被用作醫藥分子和藥物中間體。近年來,FDA批準的含氟藥物分子出現翻倍增長。研究表明,由于氟原子的獨特性質,氟原子取代一些藥物分子中的氫原子后,在提高化合物生物活性方面具有優異的功效。因此,發展高效、實用的合成方法構筑功能性有機含氟化合物是十分有意義的,同時也具有極大的挑戰性。α-氟代環氧化合物是一種穩定且轉化多樣的有機合成中間體,可以通過氟遷移-開環過程,合成各種官能團化的氟代酮類化合物。因此,該類分子的合成也已引起了化學工作者的廣泛關注,其合成方法也取得了飛速的發展。

Szymczak課題組發現路易斯酸結構的三氮雜硼烷(Borazine)能夠有效地穩定芳基二氟烷基陰離子,同時表現出優異的親核活性,是一種優良的親核型芳基二氟烷基試劑。作者將該試劑成功用于含有羰基結構的各類親電底物(酮、酰氯、酯類化合物)反應。一方面,當以酮類分子為底物時,反應經歷親核加成-環化過程,形成一系列α-氟代環氧化合物。另一方面,當酰氯或酯類分子為底物時,反應通過親核加成-消除,隨后再次親核加成-分子內環化連續的串聯過程,高效地一步合成芐位多氟代的環氧化合物。各種類型底物均能夠順利參與該反應,體現出該策略具有良好的官能團兼容性。

此外,該研究結合DFT理論計算與初級的機理探究實驗,發現離去基團所處的環境對于分子內脫氟環化反應作用非常關鍵。不同于傳統的Darzen環化反應,芐位二氟甲基最容易發生氟負離子的離去,單氟甲基或二氟甲基活性其次,而三氟甲基則需要能量較高,導致難以發生環化反應,其與實驗結果相一致。

綜上,Szymczak課題組發展了一種全新的合成方法,構建多樣的含氟環氧化合物。通過相應的衍生化反應,還能實現單氟代、多氟代的芳基酮、α-疊氮芳基酮、α-異氰酸酯芳基酮等化合物的合成,其體現出該方法在生物活性分子構筑方面的應用價值。

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文信息

Preparation and Functionalization of Mono- and Polyfluoroepoxides via Fluoroalkylation of Carbonyl Electrophiles

Shuo Guo, Wei Sun, Joseph W. Tucker, Kevin D. Hesp, and Nathaniel K. Szymczak*

論文第一作者為內蒙古大學郭碩研究員和密歇根大學博士研究生孫煒

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202203578

 

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