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Chem. Eur. J. :基于Cu催化可逆C-H活化過程的選擇性H/D交換反應2025-03-10
浙大寧波理工學院高章華課題組通過抑制Cu催化的C-H鍵插入過程中CuII歧化反應,成功實現了Cu催化的可逆C-H活化過程,進而實現了基于重水的Cu催化高效H/D交換反應,可用于有機分子以及藥物的選擇性氘代標記。

氘代標記是一類重要的分子修飾手段,被廣泛用于反應機理研究、生化過程示蹤以及代謝活性調控等領域。隨著近年來氘代藥物和氘代材料的逐漸應用,其規模化高效制備手段的開發也受到了廣泛的關注。隨著C-H活化技術不斷發展,基于Pd、Ir、Rh等貴金屬催化的可逆C-H活化反應也被用于氘代之中,該類反應通常在D2或D2O的環境中進行,通過可逆的C-H活化過程將原位的氕替換為氘,因此也被稱為氫同位素交換反應(Hydrogen-Isotope Exchange,HIE)或H/D交換反應。相較于高效貴金屬催化,廉價3d金屬的C-H鍵插入反應也被用于H/D交換反應的開發中,近期也涌現了Fe、Co、Mn和Ni等廉價金屬催化的成功實例,初步說明了廉價金屬在該領域的應用潛力。

 

 

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圖1 銅催化的C-H活化反應路徑調控及本文策略

Cu是一類儲量豐富、易于獲取的廉價金屬,被廣泛應用各類催化反應中。近年來,基于協同金屬化-去質子化(Concerted Metalation-Deprotonation,CMD)機理下進行的Cu催化選擇性C-H鍵官能化反應也得到了大量研究。然而,該類反應多需要采用超化學計量數的Cu鹽進行反應,說明催化物種難以維持長時間的穩定性;而且在用于研究C-H活化過程是否可逆的H/D亂序反應中,其氘代程度低下,說明逆向的C-D鍵重構難度較高。而從相關理論研究中也可得知,在鮮有理論模型中,CuII在完成基于CMD機理的C-H鍵插入后易于發生歧化,從而形成更穩定的CuIII物種,因此難以發生逆向C-D鍵構建。

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圖2 Cu催化的反應機理研究及底物適用性研究

為了解決這一問題,高章華課題組通過對Cu催化C-H活化反應機理的分析,認為要實現Cu催化的C-H活化H/D交換過程需要有效抑制CuII的歧化反應,通過提升CuII物種穩定性,實現逆向C-D鍵重構過程。該團隊從CuII的六配位復合物結構出發,選擇N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺作為底物進行配體篩選,最終發現之前鮮有報道的2-羧基吡啶類化合物能夠作為一類有效配體實現該Cu催化的可逆C-H鍵插入過程。該配體對CuII歧化反應的抑制作用也通過DFT理論計算得到了支持。隨后,該團隊對反應條件進行了系統性的優化,最終確定了4-三氟甲基-吡啶甲酸為最優配體。在最優條件下,模型底物的氘代度可達1.74 DMS(96%理論氘代度達成度)。該條件也被用于底物適用性測試中,對多數被測試底物中均表現出了較好的氘代效率。特別是能夠在空間位阻較大的3-取代苯甲酰基類底物中進行高效氘代,與該課題組先前發展的Ni催化H/D交換體系形成了互補。這一反應的發現證明了Cu催化C-H鍵插入過程的可逆性,也為基于廉價3d金屬催化的可逆C-H活化H/D交換的開發策略提供了新思路

文信息

Copper(II)-Catalyzed Regioselective H/D Exchange Based on Reversible C?H Activation

Yuhang Su,?Zhi-Jiang Jiang,?Jiawei Han,?Lujie Duan,?Jian-Fei Bai,?Jia Chen,?Zhanghua Gao

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202403121

 

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