癌癥免疫療法在過去十五年中取得了顯著進展，但由于各種免疫抑制機制，僅有四分之一的患者能夠從中受益。腫瘤微環境（TME）中的主要的免疫抑制途徑之一涉及腺苷與其受體的結合。而腺苷可以由免疫抑制性轉移性骨肉瘤細胞（mOS）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）細胞中過量表達的堿性磷酸酶（ALP）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）所產生。然而考慮到PAP可以作為腫瘤抑制劑，ALP難以成為藥物靶點，以及可能發生的抗藥性，直接設計抑制劑是非常困難的。
所有分子都抑制ALP過表達的mOS細胞系，并且對于SJSA1抑制作用更強。3P和5P抑制CRPC細胞。值得關注的是，5P展現了最強的抑制作用。此外，各種細胞死亡途徑的抑制劑難以拯救5P處理過的SJSA1細胞，這表明5P引起的細胞死亡是一個多途徑過程。熒光成像顯示，在5分鐘內，6P或7P迅速被Saos2、SJSA1和PC3細胞的內質網（ER）攝取，并被VCaP細胞的溶酶體攝取。并且7P主要通過針刺蛋白介導的內吞作用和巨噬細胞吞噬作用進入SJSA1細胞。雖然細胞死亡的確切機制尚待闡明，但添加堿性磷酸酶（ALP）抑制劑DQB可以抵消5P對SJSA1細胞的抑制活性，并延緩7P進入SJSA1細胞的細胞攝取。這表明由磷酸酶引起的細胞內多肽自組裝體的形成是導致細胞死亡的主要原因。
在這項工作中，作者設計了包含非天然氨基酸L-或D-4,4′-聯苯丙氨酸的一系列磷酸酶底物，具有細胞胞內快速富集的能力并有效地殺死癌細胞。通過加入非天然氨基酸對多肽分子進行進一步的設計強調了多肽分子工程的廣泛性，也為多肽分子的設計提供了新思路。
Meihui Yi,?Gabriel Ashton-Rickardt,?Weiyi Tan,?Zhiyu Liu,?Dr. Hongjian He,?Prof.?Dr. Jer-Tsong Hsieh,?Prof.?Dr. Bing Xu
Chemistry – A European Journal?
DOI:?10.1002/chem.202400691
