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分享一篇最近發(fā)表在 Cell 上的文章，本文的題目是“P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes”。本文的通訊作者是來自荷蘭癌癥研究所的 William James Faller。本文的核心是作者們發(fā)現(xiàn) P-stalk 核糖體能夠調(diào)控翻譯與細(xì)胞因子響應(yīng)相關(guān)的 mRNA。

癌細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生免疫逃逸，而免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade, ICB）的成功得益于借助免疫監(jiān)視來控制腫瘤。但是，有相當(dāng)一部分患者，要么對(duì)該抗腫瘤策略不響應(yīng)，要么會(huì)產(chǎn)生耐受。目前已知 T 細(xì)胞能夠浸潤到腫瘤微環(huán)境中調(diào)控 ICB，一方面 T 細(xì)胞可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，另一方面它能夠分泌干擾素-gamma 和腫瘤壞死因子 TNF? 等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的抗原處理和呈遞，某一些情況下也會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞衰老或凋亡。一直以來，研究人員們并不清楚細(xì)胞因子是如何調(diào)控腫瘤細(xì)胞行為的。近年來，研究表明核糖體蛋白（ribosomal proteins, RPs）對(duì)于 T 細(xì)胞的存活與發(fā)育、樹突狀細(xì)胞和 B 細(xì)胞的激活很重要，因此，有研究假設(shè)，也許存在一種“免疫核糖體”，它能夠選擇性地負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗原肽。

作者們就設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)，用細(xì)胞因子，比如 IFN-gamma/TNF?，刺激腫瘤細(xì)胞，用蔗糖密度梯度離心來分離翻譯活躍的核糖體，比如 Sub-Polysomes（40S 和 60S），Polysomes，再將這些核糖體進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)來鑒定不同的核糖體蛋白?RPs。

作者們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子 IFN-gamma/TNF? 刺激后的腫瘤細(xì)胞，P1 和 P2 核糖體蛋白在分離的核糖體組分中顯著地升高了（Figure 1B 和 1C）。研究表明，P1 與 P2 會(huì)形成異源二聚體，兩個(gè)異源二聚體會(huì)結(jié)合在 uL10 蛋白上，形成 P-stalk，并且 P1/P2 異源二聚體對(duì)于翻譯并不是必要的。作者們?cè)谀[瘤細(xì)胞中敲低了 P1，發(fā)現(xiàn)能夠明顯地降低腫瘤細(xì)胞表面抗原，以及 T 細(xì)胞對(duì)其識(shí)別和殺傷的能力（Figure 2A 和 2E）。

作者們進(jìn)一步借助蛋白質(zhì)組學(xué)，發(fā)現(xiàn) P1 敲低后，與免疫監(jiān)視 immunosurveillance 相關(guān)蛋白的翻譯明顯地降低了（Figure 3C）。因此，作者們認(rèn)為激活性的細(xì)胞因子，比如 IFN-gamma/TNF?，會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞上調(diào) P-stalk 復(fù)合物的表達(dá)，P-stalk 主要負(fù)責(zé)細(xì)胞表面抗原的翻譯。有一些耐藥腫瘤之所以對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療不敏感，很有可能是因?yàn)榧?xì)胞主動(dòng)下調(diào)了 P-stalk 的表達(dá)。

本文作者：Zihua Liu

責(zé)任編輯：WYQ

原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424011395?via%3Dihub

文章引用：10.1016/j.cell.2024.09.039

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