推薦一篇Cell上的文章，文章的題目是IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer，通訊作者是貝勒醫學院的陳夕，其實驗室主要研究方向是內質網蛋白質量控制、腫瘤免疫微環境與治療抵抗。
化療通常與免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合使用以增強免疫治療反應。然而，盡管化療-免疫療法已被批準用于多種人類癌癥，許多免疫冷腫瘤仍然沒有反應，決定化療免疫原性的具體機制也并不明確。近期研究表明化療誘導的caspase-3激活通過切割gasdermin E（GSDME）促進孔形成焦亡，釋放細胞內炎癥因子與警報素，從而募集和激活免疫細胞，啟動抗腫瘤免疫應答。然而在大多數人類癌癥中GSDME被突變或沉默，在免疫冷腫瘤中標準化療是否能引發焦亡以及焦亡的調節機制并不明確。
三陰性乳腺癌中表現出內質網應激水平的升高，而IRE1α是最古老且進化上最保守的ER應激傳感器。本研究中，作者首先發現以XBP1的剪接作為IRE1α的RNase酶活的敏感指標，發現IRE1α活性與三陰性乳腺癌患者體內紫杉烷誘導的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和CD8+T細胞的浸潤成負相關。接著，為了探究IRE1α的RNase在紫杉烷的免疫刺激作用中的調控作用，作者使用了IRE1α的RNase活性的選擇性抑制劑ORIN1001與多西他賽對不同腫瘤進行處理與分析，結果表明：IRE1α的RNase活性限制了多西他賽在免疫冷腫瘤TNBC中的免疫刺激作用。
抑制IRE1α的RNase活性可以使多西他賽誘導炎癥性腫瘤微環境，使乳腺癌免疫冷腫瘤變熱。同時作者也發現，ORIN1001與多西他賽的聯合使用可以將PD-L1陰性的TNBC腫瘤轉換為PD-L1高表達的腫瘤，提高其對ICIs的敏感性。通過scRNA-seq與細胞譜系分析等手段，作者發現盡管多西紫杉醇在免疫冷TNBC中誘導I型IFN反應，但IRE1α RNase限制了多西紫杉醇啟動抗原特異性T細胞反應的能力，IRE1α RNase活性抑制使多西他賽募集和激活抗原呈遞細胞，這些細胞交叉呈遞初始CD8+T細胞并啟動免疫冷TNBC中的抗原特異性T細胞反應。
接著，作者闡明了聯合治療的作用方式，聯合治療并不會直接對免疫細胞起作用，其免疫刺激作用來源于癌細胞，癌細胞IRE1α RNase活性抑制可以使多西他賽引發NLRP3炎性小體依賴性焦亡，從而使免疫冷腫瘤變熱。而后，作者進一步發現IRE1α RNase通過RIDD途徑沉默多西他賽誘導的dsRNA以阻止炎癥小體激活和焦亡，且該調節過程與XBP1s無關，而在抑制IRE1α?的RNase活性后，多西他賽可以引起大量dsRNA的累積從而激活NLRP3炎性小體，引起后續的焦亡和免疫刺激。作者還提到，多西他賽除在無RNase時促進dsRNA積累也可以獨自上調激活NLRP3炎癥小體成分的激活水平。接下來，作者發現p53在腫瘤中的缺失決定了dsRNA積累和焦亡的發生在腫瘤細胞中的特異性誘導，p53對聯合治療誘導產生dsRNA的過程有抑制作用，p53（轉錄水平）與IRE1α（轉錄后水平）共同阻止紫杉烷誘導的dsRNA產生。最后，作者發現dsRNA與NLRP3炎性小體的激活并不直接相關，并發現ZBP1這種dsRNA感受器介導了感受大量產生的dsRNA并激活NLRP3炎性小體的作用。
總之，本文確定了一種新的免疫冷腫瘤的抗腫瘤免疫激活的機制，在該機制中，腫瘤劫持了一種古老的應激反應，從而沉默了由化療產生的治療性損傷所誘導的危險信號，以達到防止抗腫瘤免疫的激活的結果。對該導致沉默的蛋白RNase功能進行抑制可以一定程度上使免疫冷腫瘤變熱，使其對化療-免疫療法更加敏感。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01090-0
原文引用：10.1016/j.cell.2024.09.032
