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分享一篇近期發表在Biomacromolecules上的文章，Reprogramming Macrophages toward Pro-inflammatory Polarization by Peptide Hydrogel。這篇文章的通訊作者是西湖大學的王懷民。

????巨噬細胞為先天免疫防御提供強大的免疫調節功能。然而，巨噬細胞經歷編程轉變并轉化為腫瘤相關巨噬細胞（TAM），從而促進腫瘤發展。此外，M2巨噬細胞與大多數癌癥的化療和免疫治療耐藥性相關。

????在該工作中，作者通過N端修飾，使多肽進行自組裝來提高現有免疫調節肽的巨噬細胞重編程功效。作者首先從現有的先天防御調節因子（IDR）中截斷了一個十肽序列，該序列表現出與CD206的選擇性結合，并將M2巨噬細胞誘導成促炎性M1巨噬細胞。將聯苯基團與多肽的N端偶聯，生成最終的水凝膠（BKF），促進M0/M2巨噬細胞向促炎性M1巨噬細胞的編程/重編程（圖1）。

圖1.?用于巨噬細胞重編程的自組裝多肽水凝膠

????作者先在N端修飾（4-聯苯乙酰基（Bip）和2-萘乙酰基（Nap）基團），促進肽分子聚集和組織成組裝體，使用亮氨酸二肽作為接頭來偶聯Bip和KF肽，以進一步提高系統的自組裝能力。作者首先采用標準固相肽合成（SPPS）來合成多肽，包括KFRKAFKRFF（KF）、Nap-KFRKAFKRFF（NKF）、Bip-KFRKAFKRFF（BKF）和Bip-LLKFRKAFKRFF（BLLKF），BKF能夠在濃度為5 mg/mL時形成水凝膠。BLLKF肽在水溶液中形成沉淀。TEM顯示KF肽顯示出類似于納米蠕蟲的納米結構，芳香族基團的存在有助于形成具有明確結構的納米纖維。流變學結果表明，BKF水凝膠表現出最優異的機械性能（圖2）。

圖2.?多肽水凝膠的表征

????骨髓來源的巨噬細胞（BMDM）可以極化為促炎性M1或修復性M2表型。與培養基處理組相比，KF、NKF和BKF處理組M1標志物CD86的表達水平增加，表現出促炎，與肽KF和NKF相比，BKF表現出最有效的將巨噬細胞極化到M1表型的能力（圖3）。

圖3.?多肽水凝膠促進骨髓巨噬細胞的極化表征

????NF-κB通路在調節巨噬細胞的炎癥反應中起關鍵作用，作者采用IF染色評估NF-κB p65?在BMDM中的表達水平和定位。BKF處理組的總免疫熒光強度約為KF組的兩倍，表明BKF顯著增加了巨噬細胞中NF-κB活化的水平。qPCR表明，與M0巨噬細胞相比，多肽處理后巨噬細胞中促炎標志物的mRNA水平上調，與M1巨噬細胞相比，這些促炎標志物的表達水平較低，這些結果表明，BKF比KF更有效的調節NF-κB?轉錄活性，并更有效地促進巨噬細胞向M1極化（圖4）。

圖4.?BKF激活NF-κB信號通路并誘導促炎極化表征

????為了研究BKF是否可以將M2巨噬細胞轉向促炎極化，作者首先將巨噬細胞極化為M2表型，然后用多肽凝膠處理M2巨噬細胞。CD206代表M2表型極化，CD86代表促炎性M1巨噬細胞極化，作者應用流式細胞術來評估CD206和CD86的表達水平。結果表明，自組裝BKF可以有效誘導M2巨噬細胞變為促炎性M1樣巨噬細胞極化（圖5）。

圖5.?BKF影響M2巨噬細胞極化的表征

????總的來講，作者開發了一種自組裝多肽BKF水凝膠，該水凝膠可以重編程巨噬細胞。激活NF-κB信號通路并導致BMDM極化為促炎性M1巨噬細胞。此外，該水凝膠還抑制了M2相關基因的表達水平，并將M2樣巨噬細胞再誘導為促炎巨噬細胞。這項工作中提出的策略提供了一種在TME中重編程腫瘤相關M2巨噬細胞的替代策略，可能有助于免疫治療。

作者：JXD

DOI:?10.1021/acs.biomac.4c00585

Link:?https://doi.org/10.1021/acs.biomac.4c00585

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