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分享一篇發表在Angew. Chem. Int. Ed.上的文章，題目為“Cell-Active, Arginine-Targeting Irreversible Covalent Inhibitors for Non-Kinases and Kinases”，通訊作者是來自新加坡國立大學的姚少欽教授、中山大學的高理錢副教授、暨南大學的張志民研究員和陸小云研究員，他們課題組的主要研究方向分別為酶及相關生物分子的功能、高通量藥物篩選和創新藥物研發、酶的結構生物與結構藥理、新型激酶抑制劑的發現研究。

共價抑制劑在癌癥治療等領域具有巨大的應用前景，目前一般的開發策略是靶向暴露在蛋白表面的非催化半胱氨酸，在實際應用上存在一定的局限性。精氨酸是含量最豐富的氨基酸之一，在蛋白質折疊、活性、蛋白-蛋白/核酸相互作用中具有重要的作用，具有一定的成藥潛力。因此，作者希望開發靶向精氨酸的共價抑制劑策略。

精氨酸中的胍基堿性較強，在生理狀態下質子化水平較高，許多非共價抑制劑中的羧基與結合位點鄰近的精氨酸存在相互作用。而乙二醛是一種可以與胍基發生共價反應的結構，由于產物含有五元環，熱力學穩定性更高，這使乙二醛更傾向于靶向精氨酸，而非親核性更強的賴氨酸和半胱氨酸。基于此，作者嘗試將已開發的非共價抑制劑中的羧基結構直接轉化為乙二醛，得到靶向精氨酸的共價抑制劑。

他們選擇的第一個例子是Mcl-1，它是線粒體凋亡途徑的關鍵調節劑，其中的R263在蛋白-蛋白相互作用中具有重要作用。R263也在Bcl-2家族蛋白中保守，并且幾乎所有已報道的Mcl-1抑制劑均存在與R263相互作用的羧基基團。根據此前的設想，他們將已開發的Mcl-1抑制劑RM0中的羧基通過化學合成的方法替換為乙二醛結構，得到RM1。他們通過質譜驗證了RM1能夠與Mcl-1形成共價加合物，而R263K突變體不能形成類似的作用，X射線衍生得到的晶體結構也證實了RM1在Mcl-1 R263上的共價連接。將RM1直接處理活細胞，可觀察到RM1對Mcl-1的抑制作用強于RM0。

此后，作者以類似的方式開發了靶向AURKA R220 (屬于暴露在溶劑環境中的精氨酸)的共價激酶抑制劑RA1，以及ALK G1202R (屬于溶劑前沿耐藥突變的精氨酸)突變體的共價抑制劑RK1，并證明二者具有生理功能。

乙二醛結構的親電性較強，并且可能在細胞內經歷各種代謝轉換，這會影響藥物的穩定性和藥代動力學。因此，作者將乙二醛中的醛基結構以酰化的縮醛形式進行保護，藥物的穿膜性增強，并且細胞內的非特異性酯酶能夠切割酯鍵，釋放出活性狀態的乙二醛結構。他們也通過實驗證明了與RA1相比，醛基被保護的藥物RAAC顯示出更強的抑制能力。

總之，作者開發了一種靶向精氨酸的不可逆共價抑制劑開發策略。

本文作者：YAQ

責任編輯：WFZ

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202422372

文章引用：10.1002/anie.202422372

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