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一氧化氮（NO）作為一種多效性信號分子，不僅具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能，而且與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。現(xiàn)有的研究表明NO具有促進(jìn)腫瘤發(fā)展和抗腫瘤的雙重作用，這主要取決于NO的濃度：低濃度NO促進(jìn)腫瘤的生長；高濃度NO抑制腫瘤發(fā)展。因此，實現(xiàn)活體腫瘤NO動態(tài)的高分辨成像與量化對于揭示其在病理過程中所扮演的雙重作用至關(guān)重要。然而，由于缺乏合適的分子探針，實現(xiàn)腫瘤中NO的高分辨定量分析仍然存在重大挑戰(zhàn)。

針對這一現(xiàn)狀，南京林業(yè)大學(xué)劉志鵬教授團隊與南京大學(xué)郭子建院士團隊展開合作，設(shè)計開發(fā)了一種可用于活體腫瘤NO高空間分辨量化成像的NIR-II光聲探針（圖1）。結(jié)合比例型三維光聲成像技術(shù)，探針SPA_NO2在模型鼠腫瘤發(fā)展和藥物治療的過程中，可以精準(zhǔn)量化NO的濃度，研究首次確定了NO雙重作用的濃度閾值約為80 nmol/cm³。基于成像結(jié)果對不同臟器NO濃度進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的過程中NO介導(dǎo)了腫瘤與肝臟之間的化學(xué)通訊。

圖1 探針的分子結(jié)構(gòu)與活體腫瘤NO高空間分辨量化成像示意圖

該課題組前期的工作表明，乙烯橋聯(lián)的BODIPY二聚體骨架（BisBDP1）可用于構(gòu)建NIR-II吸收型染料。通過對其進(jìn)行NO響應(yīng)基團修飾，同時引入生物素聚醚鏈作為水溶性靶向基團，作者獲得了具有腫瘤靶向能力的光聲探針SPA_NO2。SPA_NO2對NO具有良好的比例響應(yīng)行為，最大吸收波長在結(jié)合NO后從1010 nm處藍(lán)移至950 nm。探針的比例型響應(yīng)行為能夠避免生物體內(nèi)源性血紅蛋白產(chǎn)生的背景信號干擾，實現(xiàn)NO的高分辨成像。

圖2 探針的光物理性質(zhì)

在生物實驗中，作者首先利用該課題組前期開發(fā)的NIR-I光聲探針PA_NO2與SPA_NO2進(jìn)行成像比較，評估了NIR-I與NIR-II光聲探針在組織穿透深度和成像分辨率之間的差異。如圖3所示，SPA_NO2的活體成像深度（9.5 mm）和信噪比（4.8 db）明顯高于PA_NO2（4.7 mm, 3.1 db），這一結(jié)果證明了NIR-II光聲探針在活體成像應(yīng)用中的優(yōu)勢。其次，以SPA_NO2作為成像試劑，結(jié)合雙通道比例型3D-PA成像，可以清楚的分辨模型鼠腫瘤的輪廓和腫瘤中NO的分布信息。

圖3 探針高空間分辨成像研究

接下來，作者處理分析了腫瘤中不同深度橫截面中比例型PA信號（0-8 mm）,比例信號整體分布較均勻，這有利于信號強度的精準(zhǔn)量化。通過高分辨光聲成像、體外試劑盒檢測等手段，作者建立了比例光聲信號-腫瘤NO濃度之間的關(guān)系，首次實現(xiàn)了活體器官中NO高分辨定量分析方法。隨后作者研究了在腫瘤生長和藥物治療過程中，不同器官內(nèi)NO濃度的變化情況。基于成像結(jié)果和量化分析，作者不僅確定了腫瘤中約80 nmol/cm³的NO濃度是主導(dǎo)腫瘤生長或抑制的關(guān)鍵閾值，還發(fā)現(xiàn)了腫瘤和肝臟之間可能存在NO參與介導(dǎo)的化學(xué)通訊。在腫瘤生長過程中，肝臟中NO濃度逐漸下降，通過免疫熒光染色分析對其分子機制進(jìn)行了探索，作者發(fā)現(xiàn)肝臟中神經(jīng)型一氧化氮合成酶表達(dá)的降低可能是導(dǎo)致肝臟NO濃度下降的主要原因。

圖4 NO量化成像研究

該研究不僅為闡明NO對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控與干預(yù)機制提供了可靠的研究工具，還將促進(jìn)NIR-II分子光聲探針在化學(xué)生物學(xué)及生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用。

論文信息

A NIR-II Photoacoustic Probe for High Spatial Quantitative Imaging of Tumor Nitric Oxide in Vivo

Zhiyong Jiang, Changli Zhang, Qian Sun, Xiaoqing Wang, Yuncong Chen, Wejiang He, Zijian Guo, Zhipeng Liu*

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202320072

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