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氘（deuterium）是氫（H）的一種穩定同位素，也稱為重氫，元素符號為D或²H。藥物分子的代謝位點引入氘原子，能減緩甚至阻止C-D鍵斷裂、改變藥物代謝速率或代謝毒性、減少有毒代謝產物、提高代謝穩定性、延長生物半衰期，從而提高藥物的安全性、療效和耐受性。因此，藥物分子的氘標記被認為是一種簡單且極其有效的藥物研發策略，相關合成方法研究亦逐漸成為新藥研發的熱門領域。

近日，西南大學藥學院秦緒榮教授課題組和北京大學深圳研究院周建榮研究員課題組合作，成功實現了鈷催化的2-氨基丙烯酸酯的不對稱氘化反應，構筑了一系列重要的非天然α,β-二氘代的α-氨基酸衍生物。該體系具有很好的產率、對映選擇性、氘標記率以及廣泛的底物范圍。該策略以廉價、安全的氘代甲醇作為氘源，取代了價格昂貴且危險的高壓氘氣（圖1）。

圖1 鈷催化的2-氨基丙烯酸酯的不對稱氘化反應

此外，作者將其應用一系列醇類藥物及天然產物的后期氘標記修飾（圖2）。結果顯示，藥物及天然產物分子的不飽和鍵和和手性中心對該氘標記方法不產生影響，所有底物均能以高產率、高對映選擇性或非對映選擇性以及高氘代率得到相應的氘化產物。對照實驗（(S,S)-QuinoxP*作為配體）結果顯示，配體的立體構型對新手性中心的立體選擇性控制起到決定性作用。

圖2 醇類藥物分子或天然產物的脫氫氨基酸酯底物范圍

值得一提的是，作者進行了一系列氘代藥物合成應用探索（圖3）。4a經DIBAL-H還原可以得到(R)-7a，它是nostocyclopeptide A2-d₂的合成前體；4a經水解后與多聚甲醛縮合可以得到氘代四氫異喹啉(R)-7b，它是氘代蛋白酶體抑制劑的合成前體；ent-4a經水解后與吡嗪-2-羧酸縮合可以得到7d，它是氘代硼替佐米的合成前體；7c通過縮合和酯水解能被轉化為降糖藥物氘代那格列奈7e；4a經LiBH₄還原可以得到(R)-7f，它可繼續被轉化為治療成人發作性睡病藥物Solriamfetol-d₂。另外，以3z為底物在標準條件下進行不對稱氘化可以得到(S)-7h，后者經酸水解可以得到抗帕金森病藥物L-DOPA-d₂。

圖3 合成應用探索

論文信息

Cobalt-Catalyzed Asymmetric Deuteration of α-Amidoacrylates for Stereoselective Synthesis of α,β-Dideuterated α-Amino Acids

Aibo Li,?Xinjian Song,?Prof.?Dr. Qiao Ren,?Peiwang Bao,?Xinyu Long,?Fuli Huang,?Prof.?Dr. Lvjiang Yuan,?Prof.?Dr. Jianrong Steve Zhou,?Prof.?Dr. Xurong Qin

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202301091

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