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Angew. Chem. :鈀催化環內1-氮雜烯丙基負離子的芳基化反應:對映選擇性合成無保護順式-2,3-二芳基哌啶2023-09-29
3-芳基哌啶結構廣泛存在于具有生物活性的小分子化合物中。已知的合成方法大多需要通過較為繁瑣的步驟構建哌啶環或進行3-位官能團轉化,最終得到氮原子有保護基的三級胺產物。同時,該類化合物的不對稱合成研究較少。發展新的方法由簡單易得原料便捷地合成3-芳基哌啶類化合物因而是一個重要問題。

近日,同濟大學陳偉杰課題組與佛羅里達大學Daniel Seidel教授合作,基于有機合成中少有研究的環內1-氮雜烯丙基負離子中間體,通過鈀催化芳基化反應實現了無保護順式-2,3-二芳基哌啶化合物的快速合成,并實現了這一反應的不對稱化。

 

 

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在前期研究基礎上,作者由哌啶出發通過兩步反應合成了底物2-芳基-1-哌啶亞胺。通過叔丁醇鈉去質子化,2-芳基-1-哌啶亞胺原位生成相應的環內1-氮雜烯丙基負離子,并在Pd2(dba)3/XPhos催化下與芳基氯發生偶聯反應得到2,3-二芳基-1-哌啶亞胺,隨后通過硼氫化鈉還原高非對映選擇性地得到氮原子無保護的順式2,3-二芳基哌啶。該反應適用于烯基氯、含有雜芳基的底物,以及多取代1-哌啶亞胺底物。由于環內1-氮雜烯丙基負離子是兩可的親核中間體,對于大多數底物反應還同時得到少量二芳基化烯胺副產物。

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作者進一步利用手性單膦配體實現了該反應的不對稱化。研究發現,對于不對稱反應,使用溴苯作為親電芳基化試劑和降低堿的量能夠顯著增加反應的對映選擇性。大多數底物在Pd2(dba)3/(2R, 3R)-iPr-BI-DIME催化下能夠以中等至較高的收率和對映選擇性得到目標產物。

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該方法的最終產物為氮原子無保護的二級胺,因而通過氮原子官能團化或區域選擇性的α’-C–H鍵官能團化,順式-2,3-二芳基哌啶可以方便地進一步衍生為許多結構復雜的多取代哌啶化合物。

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環內1-氮雜烯丙基負離子由于制備方法的缺乏、結構的不穩定和兩可親核性,此前對其在有機合成中的應用研究很少。該工作報道了首例基于環內1-氮雜烯丙基負離子的過渡金屬催化的偶聯反應,極大地擴展了環內1-氮雜烯丙基負離子作為有機合成中間體的價值,實現了由哌啶出發高效對映選擇性地合成無保護多取代哌啶化合物。

文信息

Palladium-Catalyzed Arylation of Endocyclic 1-Azaallyl Anions: Concise Synthesis of Unprotected Enantioenriched cis-2,3-Diarylpiperidines

Biao Zhang,Junhao Ruan,Daniel Seidel,Weijie Chen

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202307638

 

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