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自然界中，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)通訊是細(xì)胞內(nèi)信息流調(diào)控的基礎(chǔ)，例如轉(zhuǎn)錄因子（TF）與RNA聚合酶/核糖體的相互作用，這些過程促進(jìn)了細(xì)胞信號與基因調(diào)控的整合，使細(xì)胞能夠響應(yīng)外部刺激。基于TF與RNA聚合酶自然通訊的體外轉(zhuǎn)錄/翻譯（TXTL）系統(tǒng)已成功重建，并在生物傳感、臨床診斷、環(huán)境監(jiān)測及可控生物合成等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛應(yīng)用前景。然而，TXTL系統(tǒng)因轉(zhuǎn)錄-翻譯機(jī)制復(fù)雜，響應(yīng)時間長達(dá)數(shù)小時，且系統(tǒng)組成復(fù)雜，包含級聯(lián)多酶體系、多種輔因子、大量合成底物及細(xì)胞裂解物，這對需要快速響應(yīng)和簡化系統(tǒng)的現(xiàn)場檢測應(yīng)用構(gòu)成挑戰(zhàn)。

近日，湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院的聶舟/雷春陽團(tuán)隊開發(fā)了一種配體響應(yīng)的人工蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)通訊系統(tǒng)（ligand-responsive artificial protein-protein communication，LIRAC）。該系統(tǒng)通過合理設(shè)計嵌合DNA適配器（cDNA）并精確調(diào)控其與兩種蛋白質(zhì)的結(jié)合親和力，實現(xiàn)了TF與CRISPR/Cas酶的快速高效通訊。LIRAC利用配體調(diào)節(jié)TF的別構(gòu)效應(yīng)，直接將配體誘導(dǎo)的構(gòu)象變化轉(zhuǎn)換為Cas酶的快速單酶響應(yīng)。通過構(gòu)建便攜式檢測裝置與試紙條，該系統(tǒng)實現(xiàn)了環(huán)境化學(xué)物質(zhì)的快速分析，驗證了其在環(huán)境污染物現(xiàn)場分析中的應(yīng)用潛力。

在CRISPR/Cas酶底物識別機(jī)制指導(dǎo)下，作者理性設(shè)計了cDNA，初步建立了TF與Cas12a酶的通訊。通過進(jìn)一步調(diào)整結(jié)合動態(tài)，降低反應(yīng)體系中游離cDNA比例及提高Cas12a酶的表觀米氏常數(shù)值，實現(xiàn)了TF與Cas12a酶的高效通訊。

在此基礎(chǔ)上，作者構(gòu)建了響應(yīng)四環(huán)素的LIRAC生物傳感系統(tǒng)，能在10分鐘內(nèi)檢出低至0.1 μM的四環(huán)素，相較于基于TXTL及體外轉(zhuǎn)錄的傳統(tǒng)無細(xì)胞傳感系統(tǒng)，在信號強(qiáng)度、響應(yīng)速度及靈敏度方面均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

LIRAC具有模塊化特性，通過替換轉(zhuǎn)錄因子及調(diào)整cDNA序列，可拓展應(yīng)用于不同類型目標(biāo)物的分析。作者構(gòu)建了便攜式檢測裝置，實現(xiàn)了水樣中銅離子等重金屬離子的快速靈敏檢測；結(jié)合酯酶轉(zhuǎn)化反應(yīng)，實現(xiàn)了個人護(hù)理用品中尼泊金酯防腐劑的可視化試紙條分析。

該工作建立了配體響應(yīng)的人工蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)通訊系統(tǒng)，發(fā)展了具有快速響應(yīng)、可調(diào)動態(tài)范圍及便攜式檢測潛能的無細(xì)胞生物傳感系統(tǒng)，為環(huán)境污染物的現(xiàn)場快速監(jiān)測提供了新工具。

論文信息

Ligand-Responsive Artificial Protein–Protein Communication for Field-Deployable Cell-Free Biosensing

Ke Wang,?Siqian Liu,?Shuqi Zhou,?Dr. Aori Qileng,?Dr. Dingyi Wang,?Prof. Yingju Liu,?Prof. Chunlai Chen,?Prof. Chunyang Lei,?Prof. Zhou Nie

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202416671

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