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芐位季碳結(jié)構(gòu)作為一類重要的有機(jī)分子骨架，廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和藥物分子中，對(duì)生物活性分子的性質(zhì)有著重要影響。目前開發(fā)的策略主要集中在利用sp²雜化碳底物的轉(zhuǎn)化，如a,b-不飽和羰基化合物的共軛加成，分子內(nèi)Heck-多米諾反應(yīng)和類卡賓的遷移插入。此外，sp³雜化碳親核試劑與芳基試劑偶聯(lián)，以及芐位碳-氫鍵活化官能團(tuán)化也為構(gòu)建芐位季碳中心提供了強(qiáng)有力的工具。特別地，芐位季碳羧酸由于季碳中心通常有助于增強(qiáng)藥物化學(xué)中藥物效力、選擇性和代謝穩(wěn)定性，在藥物和生物活性分子中具有重要的合成價(jià)值。開展碳-氫鍵（C-H）耦合二氧化碳（CO₂）的化學(xué)轉(zhuǎn)化高度體現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好的現(xiàn)代有機(jī)合成理念。然而，由于芐位三級(jí)C-H鍵存在較大位阻和固有惰性，其直接羧基化轉(zhuǎn)化面臨反應(yīng)條件苛刻、底物局限等挑戰(zhàn)。因此，亟待開發(fā)溫和條件下芐位三級(jí)C-H鍵與CO₂的直接羧基化轉(zhuǎn)化（圖1）。

圖1. 芐位季碳的合成

最近，孟慶元課題組報(bào)道了一例可見光催化、無需金屬和添加劑的芐位三級(jí)C-H鍵與CO₂的氧化還原中性羧基化反應(yīng)。首先，激發(fā)態(tài)光催化劑氧化三級(jí)胺得到氮鄰位的碳自由基，然后與體系溶劑原位分解生成的甲硫醇發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）產(chǎn)生甲硫基自由基，進(jìn)一步與底物芐位碳-氫鍵發(fā)生HAT得到的芐位自由基中間體，隨之被低價(jià)態(tài)光催化劑還原成碳負(fù)離子，捕捉CO₂，質(zhì)子化后生成最終羧基化產(chǎn)物（圖2）。

圖2. 可能的反應(yīng)機(jī)制

通過大量的條件篩選后，作者以1,2,3,5-四(二苯胺基)-4,6-二氰基苯（4DPAIPN）作為光催化劑，N-乙基二環(huán)基胺作為外源HAT試劑。研究結(jié)果表明該策略具有非常廣闊的底物范圍和良好的官能團(tuán)兼容性，適用于各種單取代和雙取代底物，以及萘、苯并噻吩、苯并呋喃、N-Boc保護(hù)的吲哚等多種芳烴和雜環(huán)化合物的轉(zhuǎn)化。特別地，作者利用該策略合成了一些丙酸類非甾體抗炎藥，如非諾洛芬、氟比洛芬和萘普生衍生物，并實(shí)現(xiàn)了多種重要的藥物分子衍生物的羧酸衍生化反應(yīng)，如吉非羅齊、奧沙普嗪和石膽酸等。作者也嘗試了克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，并以很好的收率得到了合成波那普令的中間體，后續(xù)一步簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化可以高效得到波那普令藥物（圖3）。

圖3. 合成應(yīng)用

在該工作中，孟慶元課題組首次利用光催化和串聯(lián)HAT的協(xié)同策略實(shí)現(xiàn)了芐位三級(jí)C-H鍵與CO₂的直接羧基化。該策略以CO₂作為羧基源，無需金屬和添加劑，底物適用范圍廣，官能團(tuán)兼容性好，具有很好的應(yīng)用前景。該研究為開展CO₂向有機(jī)化學(xué)品的轉(zhuǎn)化提供了一種新的研究思路。

論文信息

Redox-Neutral Carboxylation of Benzylic Tertiary C?H Bonds with Carbon Dioxide

Jun-Li Li,?Shan-Shan Zhang,?Liang-Liang Jiang,?Hao-Yuan Li,?Can-Ming Zhu,?Pan-Feng Yuan,?Zhao Yang,?Prof.?Dr. Xiu-Long Yang,?Prof.?Dr. Jian-Ji Zhong,?Prof.?Dr. Qing-Yuan Meng

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202420852

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