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Angew. Chem. :結構決定的水溶性金屬富勒烯衍生物在生物醫學中的應用2023-02-23
稀土元素藥物在醫學中有廣泛的應用前景,然而其附帶的毒性往往讓人望而卻步。基于釓元素的核磁共振造影劑就是一個非常典型的例子——釓元素在元素周期表的位置賦予了它獨一無二的離子順磁性,讓它成為在核磁共振中提升圖像對比度的絕佳選擇?,F在臨床使用的造影劑也基于釓離子配合物。遺憾的是,此類配合物在特定生理環境中可能釋放出劇毒的釓離子,對顯影劑使用者的健康造成危害,甚至對有特定基礎病的使用者造成生命危險。

金屬內嵌富勒烯是一個將金屬離子或離子簇包裹在富勒烯碳籠中的一個分子家族。他們獨特的結構使它們成為一個研發重金屬離子藥物的理想平臺,因為它們的分子結構決定了稀土原子,比如前述的釓離子,被完全“囚禁”于碳籠中。然而,與之伴隨的挑戰是如何讓極度疏水的富勒烯碳籠變得親水,從而作為溶于水的藥物為人所用。目前常用的金屬富勒烯官能化方式一般都引入大量親水基團,比如羥基,羧基或氨基,但這種方式只能得到混合物,官能團數量不確定,位置幾乎隨機,對可重復性,質量控制,以及精準藥物設計造成挑戰。

在本文中,Rutgers(羅格斯)大學的張健源課題組與合作者一起研發了一種新的平臺,以一個C60六加成產物為核,引入一對三金屬氮化物金屬富勒烯,以及10個親水鏈,從而制備了一系列結構確定的水溶性金屬富勒烯衍生物。除了精確的結構,此類衍生物的10個親水鏈通過高度模板化的點擊化學引入,在后期工作中可以替換為具有生物活性的功能化分子,為以后設計靶向藥物鋪平道路。這個合成思路使用的模板有三個富勒烯碳籠,內嵌金屬離子,因此被命名為“metallobuckytrio”(MBT)。

 

 

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圖1. MBT分子結構示意圖。

本工作用Lu3N@C80和Gd3N@C80為范本測試了這套MBT合成系統。其中,抗磁性的Lu3N@C80金屬內嵌富勒烯衍生物為核磁表征提供了便利,而與之對應的Gd3N@C80則可以直接用來做核磁共振造影劑的測試。以寡聚乙二醇分子作為疏水鏈,一系列水溶性MBT被合成出來。此類分子均通過了安全測試,不僅ICP-MS完全無法檢測到任何釋放的金屬離子,而且用正常細胞(NIH-3T3)、癌細胞(HeLa)和干細胞(iPSC-NSC)中進行測試,MBT分子均體現了優秀的生物相容性。此外,T1弛豫率測試中,Gd MBT作為造影劑體現了遠超一般臨床釓配合物造影劑的效率。這一點在稀溶液核磁共振成像中也得到了明顯體現。最后,由于此類衍生方法保留了碳籠共軛結構,且自然地包裹了可以提升系間穿越的重金屬離子,它們還可以作為光動力療法中光敏劑的候選。因此,作者對Lu MBT作為光敏劑產生活性氧的機理和性能也進行了研究。

基于此類分子設計的模塊化的特性,作者們希望此工作可以開啟一系列基于金屬富勒烯的稀土元素醫學應用的研究。

文信息

Structurally Defined Water-Soluble Metallofullerene Derivatives towards Biomedical Applications

Dr. Yanbang Li,?Rohin Biswas,?William P. Kopcha,?Dr. Thierry Dubroca,?Dr. Laura Abella,?Yue Sun,?Ryan A. Crichton,?Dr. Christopher Rathnam,?Dr. Letao Yang,?Dr. Yao-Wen Yeh,?Dr. Krishnendu Kundu,?Dr. Antonio Rodríguez-Fortea,?Prof. Josep M. Poblet,?Prof. Ki-Bum Lee,?Prof. Stephen Hill,?Dr. Jianyuan Zhang

本項工作第一作者為李彥邦博士。合作單位包括美國National High Magnetic Field Laboratory的Stephen Hill教授課題組,西班牙Universitat Rovira i Virgili的Antonio Rodríguez-Fortea和Josep M. Poblet教授的課題組,以及美國Rutgers University的Ki-Bum Lee教授課題組。

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202211704

 

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