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位于細胞表面的膜蛋白在信號轉導、物質運輸、細胞間交互作用等多種生物過程中發揮重要作用，其功能障礙與許多疾病密切相關，是重要的藥物靶點。由于膜蛋白的分子結構較為復雜且處于細胞膜這一特殊環境，使其精準調控面臨巨大挑戰。現有藥物大多作用于靶蛋白的特定位點來阻斷或調節其功能，然而，許多蛋白質并不能被這種方式有效調控。對此，靶向蛋白質降解技術利用內源性降解系統，可直接降低蛋白質的含量而消除其整體功能，目前已開發了LYTAC/KineTAC/AbTAC和GluTAC等針對膜蛋白的降解技術，分別借助細胞表面特定媒介（如溶酶體靶向受體/細胞因子受體/E3連接酶）或溶酶體靶向多肽，將靶標膜蛋白（POI）運輸至溶酶體進行降解。

近期，浙江大學錢玲慧研究員團隊報道了一類新型抗體-多肽偶聯物（Ab-CMAs），利用分子伴侶介導的自噬（CMA）實現膜蛋白的靶向降解，該過程不依賴細胞表面其他受體或E3連接酶，為膜蛋白的選擇性降解提供了新的方法。

CMA是一種獨特的溶酶體蛋白水解途徑，由胞質內分子伴侶Hsc70介導底物蛋白經溶酶體膜蛋白LAMP2A進入溶酶體而被選擇性降解。Ab-CMA策略將靶向CMA的多肽（KFERQKILDQRFFE）共價偶聯至商業化單克隆抗體（以靶向EGFR、PD-L1或HER2的單抗為例），在不同細胞系中實現了濃度、時間依賴型的靶標降解。機制研究實驗表明，Ab-CMA誘導的膜蛋白降解依賴溶酶體，并且需要CMA通路的關鍵標志物——LAMP2A和Hsc70的參與，表明Ab-CMA通過分子伴侶介導的自噬誘導細胞表面膜蛋白“由外到內”的靶向降解。

在細胞層面驗證Ab-CMA的降解功能后，作者以靶向EGFR的西妥昔單抗（Ctx）為例，評估了偶聯多肽的Ctx-CMA在荷瘤小鼠模型中的腫瘤抑制能力，結果表明，該抗體偶聯物的抑瘤效果顯著優于未修飾的抗體，并且腫瘤組織中的EGFR蛋白水平也顯著降低。

綜上，Ab-CMA技術具有普適性和模塊化等優點，發展了基于“分子伴侶介導的自噬”的膜蛋白靶向降解新模式，為膜蛋白的功能研究及相關疾病治療提供了新思路。

論文信息

Targeted Degradation of Cell-Surface Proteins via Chaperone-Mediated Autophagy by Using Peptide-Conjugated Antibodies

Jinning Shao,?Xuefen Lin,?Haoting Wang,?Chuhan Zhao,?Prof.?Dr. Shao Q. Yao,?Prof.?Dr. Jingyan Ge,?Prof.?Dr. Su Zeng,?Prof.?Dr. Linghui Qian

文章的第一作者是浙江大學藥學院的博士生邵瑾寧，通訊作者為浙江大學“百人計劃”研究員錢玲慧，課題組致力于膜蛋白的原位可視化檢測與靶向調控研究。感謝浙江大學藥學院曾蘇教授、新加坡國立大學姚少欽教授和浙江工業大學葛璟燕教授對該項目的指導與支持，感謝國家自然科學基金等項目的資金資助。

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202319232

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