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手性有機硫化物由于其獨特的理化性質，在生物藥物、功能材料和有機催化等領域都有廣泛的應用。手性有機硫化物的重要性推動了其高效快捷合成策略的發(fā)展，其中美國伊利諾伊大學厄本那-香檳分校Denmark課題組、我國中山大學趙曉丹課題組以及上海交通大學陳志敏課題組等研究團隊對不飽和烴的不對稱親電硫代反應進行了深入研究，使其成為中心手性和軸手性有機硫化物不對稱合成的重要手段之一。然而，利用該策略催化不對稱合成平面手性有機硫化物卻一直未有相關報道（圖1a）。

圖?1. 催化不對稱親電硫代反應合成手性有機硫化物的研究進展

另一方面，平面手性大環(huán)化合物的不對稱合成以及在天然產(chǎn)物、有機催化和醫(yī)藥等領域的應用近年來得到了越來越多的關注。一些高效的催化不對稱合成平面手性大環(huán)化合物的方法陸續(xù)被報道出來。然而，相比于豐富多樣的中心手性和軸手性化合物的不對稱合成策略，平面手性化合物的催化不對稱合成方法還較少且存在較大的局限性。

上海交通大學陳志敏課題組近年來一直致力于手性硫/硒化學研究，也一直在探索利用催化不對稱親電硫代反應構筑平面手性有機硫化物的合成策略。該類反應存在的主要挑戰(zhàn)包括：（1）芳環(huán)上的富電子取代基會導致親電硫代反應存在鄰對位之間的區(qū)域選擇性競爭；（2）柔性的烷烴鏈大環(huán)導致底物的構象可變性高，使得對映選擇性的控制具有挑戰(zhàn)性；（3）不同長度的烷烴鏈和不同取代基的芳環(huán)平面組合而成的底物會經(jīng)歷不同的反應過程，其中可能涉及動態(tài)動力學拆分（DKR）、動力學拆分（KR）和去對稱化過程（Scheme 1b）。為了解決這些難題，陳志敏課題組提出了以下研究方案：（1）引入合適大小的含硫基團，不僅可以阻止芳環(huán)平面的自由旋轉，也可以通過位阻作用使親電硫代反應發(fā)生在導向基團的對位；（2）在催化劑中引入大位阻基團，以適配底物的柔性結構（Scheme 1c）。

近期，上海交通大學陳志敏課題組與上海有機所薛小松課題組合作，報道了一種手性路易斯堿催化不對稱親電硫代反應合成平面手性含硫大環(huán)化合物的方法（Scheme 1d）。

作者以[12]大環(huán)化合物2a為模板底物對反應條件進行了優(yōu)化。條件優(yōu)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)鄰位三氟甲基取代的芳基硫糖精試劑作為硫代試劑時（3e），能明顯地提高產(chǎn)物的對映選擇性；同時在催化劑中引入大位阻的叔丁基基團（(S)-1b），進一步提高了產(chǎn)物的收率和對映選擇性，這些實驗結果與作者最初的研究設想相吻合（圖 2）。

圖?2. 反應條件優(yōu)化過程

獲得最優(yōu)條件之后，作者對該方法的底物適用性進行了考察（圖3）。首先對不同鏈長的底物進行了反應嘗試：當以[12]-[15]大環(huán)化合物為底物時，反應以動態(tài)動力學拆分的形式進行；繼續(xù)增大烷烴鏈至16元環(huán)時，所得大環(huán)產(chǎn)物在室溫下沒有平面手性；而當采用[10]-[11]大環(huán)化合物為底物時，底物中芳環(huán)的阻轉能壘高，反應則以動力學拆分的形式進行；隨后作者又考察了底物芳環(huán)上導向基團的種類，結果都表現(xiàn)出優(yōu)異的兼容性，值得注意的是，當使用對稱性的底物時，反應以去對稱化的形式進行。此外，該反應對一系列不同取代基的芳基硫試劑都表現(xiàn)出良好的適用性。

圖3. 底物拓展

為了驗證該反應的實用性，作者還進行了克級反應（圖4a）和產(chǎn)物的衍生化研究（圖4b）。作者將藥物片段（吉非羅齊、丙磺舒）修飾到底物當中，能在標準條件下得到相應的高對映選擇性產(chǎn)物。同時，作者也對產(chǎn)物進行了藥物片段（布洛芬、吲哚美欣）的后修飾，能夠在對映選擇性保持的情況下以高收率得到相應的藥物衍生物。

圖?4. 克級反應和衍生化研究

對催化不對稱親電硫代反應合成平面手性含硫大環(huán)化合物的反應機理進行了研究（圖5）。結果表明芳基硫試劑與底物芳環(huán)之間的π–π相互作用以及底物芳環(huán)與催化劑萘環(huán)之間的C-H···π相互作用在該反應的對映選擇性控制中起到了至關重要的作用。芳基硫試劑中的三氟甲基主要通過位阻影響不同過渡態(tài)中的π–π相互作用等，催化劑中叔丁基基團的引入創(chuàng)造了更加適合底物的手性口袋，從而提高了反應的選擇性。

圖5. 對映選擇性來源的密度泛函理論計算

綜上所述，上海交通大學陳志敏/上海有機所薛小松課題組合作首次報道了一種手性路易斯堿催化的不對稱親電硫代反應合成平面手性含硫大環(huán)化合物的方法。該方法采用了新型鄰位三氟甲基取代的芳基硫糖精試劑，通過手性路易斯堿催化的不對稱親電硫代反應，實現(xiàn)了[10]-[15]平面手性含硫大環(huán)化合物的高效精準合成，并且對動態(tài)動力學拆分、動力學拆分和去對稱化反應過程都能夠很好地兼容。同時，密度泛函理論計算表明芳基硫試劑和底物芳環(huán)之間的π–π相互作用等在該反應的對映選擇性控制中起著關鍵作用。

論文信息

Enantioselective Synthesis of Planar-Chiral Sulfur-Containing Cyclophanes by Chiral Sulfide Catalyzed Electrophilic Sulfenylation of Arenes

Deng Zhu,?Tong Mu,?Ze-Long Li,?Hui-Yun Luo,?Ren-Fei Cao,?Prof.?Dr. Xiao-Song Xue,?Prof.?Dr. Zhi-Min Chen

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202318625

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