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Angew. Chem. :天然抗氧化酶啟發的錳基高分子人造酶用于干細胞治療2023-05-09
以干細胞移植為基礎的再生醫學的快速發展,為心臟功能修復、神經細胞再生、難愈性骨缺損等嚴重組織損傷的治療提供了廣闊的應用前景。然而,組織損傷區域往往存在高活性氧(ROS)濃度,而異常增加的ROS會導致干細胞結構的嚴重破壞,進而限制干細胞的增殖、粘附和分化等生理過程,從而限制干細胞移植在臨床創傷組織修復中的治療應用前景。因此,迫切需要設計具有高效ROS清除活性的人造抗氧化酶材料,以滿足對臨床創傷修復中微環境抗ROS和干細胞保護的應用需求。

近日,受天然錳基抗氧化酶(Mn-SOD)配位結構的啟發,四川大學高分子學院程沖研究員與華西口腔醫院葉玲教授開展醫工交叉合作研究。研究團隊首先通過精確高分子合成策略構筑了一種新型錳配位聚酞菁高分子框架材料(Mn-PcBC),該新型人造酶結構具有Mn-N5催化位點和二維d-π共軛高分子網絡結構,可作為人造抗氧化酶高效催化清除微環境中ROS,從而抑制干細胞凋亡和提升干細胞在創傷微環境中的增殖和分化功能。該合作研究團隊通過系統性實驗分析和理論計算模擬,系統地探討了Mn-PcBC高分子人造酶的化學結構、仿抗氧化酶活性和催化機制。

 

 

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圖1.?新型錳配位聚酞菁高分子框架材料的結構設計

由于兼具Mn-N5催化位點和二維d-π共軛高分子網絡的結構優勢,Mn-PcBC人造酶能夠高效穩定地催化清除?O2?和H2O2,并展現出對多種ROS的高效清除活性,其性能遠超已報道的其他Mn基人造抗氧化酶材料。

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圖2.?新型錳配位聚酞菁高分子框架材料催化清除ROS性能測試

研究團隊還通過密度泛函理論系統地揭示了Mn-PcBC人造酶催化清除?O2?和H2O2的反應路徑和活性來源。理論分析結果表明,在Mn-PcBC的Mn-N5活性中心中,Mn和平面N1之間形成的d-π共軛網絡,從而促進了催化反應過程中電子的快速轉移,而Mn和N2的軸向配位則能有效地調節ROS清除過程中關鍵中間體的吸附能。理論分析清晰地證明Mn-PcBC在ROS清除反應中的優異活性主要是源于其仿天然Mn-SOD活性中心的Mn-N5配位結構。

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圖3.?新型錳配位聚酞菁高分子框架材料催化清除ROS機制解析

隨后,該合作研究團隊以人間充質干細胞(hMSCs)為研究模型,系統地研究了Mn-PcBC在保護干細胞免受ROS損傷和保護其生理活性和分化功能方面的治療效果。結果表明, Mn-PcBC可以通過保護成骨相關基因的轉錄,對高ROS微環境中hMSCs的存活率、細胞骨架、細胞粘附和成骨分化等提供充足的保護和促進。

研究團隊認為本項目開發的Mn-PcBC是一種高效、穩定和安全的新型高分子人造抗氧化酶材料,Mn-PcBC將為損傷組織修復的干細胞療法提供新型生物醫用材料,也將為其他ROS介導的疾病帶來新的研究和治療途徑。

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圖4.?新型錳配位聚酞菁高分子框架材料用于高ROS微環境中保護干細胞增殖和分化

文信息

Manganese-Based Antioxidase-Inspired Biocatalysts with Axial Mn-N5 Sites and 2D d-π-Conjugated Networks for Rescuing Stem Cell Fate

Zihe Wu,?Yimin Sun,?Shengdong Mu,?Mingru Bai,?Qian Li,?Tian Ma,?Lang Ma,?Fan Chen,?Xianglin Luo,?Ling Ye,?Chong Cheng

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202302329

 

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