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Angew. Chem. :化學結構與聚合物折疊過程同步變化的自適應非共價交聯分子2024-10-07
肽鏈通過折疊為生命體提供不計其數的必要功能。受肽鏈折疊的啟發,對合成聚合物的單鏈折疊愈發成為一種獲得功能性材料的重要手段。然而,合成聚合物單鏈折疊的可控性一直難以企及天然的肽鏈折疊過程,這主要是因為,在折疊肽鏈的天然過程中,以分子伴侶(molecular chaperone)和轉譯后修飾(post translational modification)為代表,非共價交聯分子的化學結構會進行實時調節以適應并促進肽鏈的折疊過程,這對于精確控制折疊至關重要。而目前單鏈折疊的交聯分子由共價化學鍵構成,具有不可變的化學結構,以現有的分子工程手段難以實現這種實時調節。

為了解決這一問題,芬蘭圖爾庫大學李健維課題組首次利用動態組合化學(dynamic combinatorial chemistry,DCC)為合成聚合物的單鏈折疊過程提供了具有自適應化學結構的非共價交聯分子系統。這種方法利用間位的二硫醇苯甲酸作為分子模塊來構建作為非共價交聯劑的動態組合分子庫(dynamic combinatorial libraries,DCLs)。分子模塊在通過去質子化溶于pH = 7.4的磷酸緩沖溶液后,會通過硫醇的氧化來合成一系列元數各異,即化學結構不同的陰離子二硫大環以組成DCL。得益于硫醇-二硫鍵以及二硫鍵-二硫鍵之間的化學交換,DCL中分子的化學結構可以進行適應性的重組轉化,從而幫助化學系統達到自由能級最低的狀態。當這些陰離子二硫大環作為交聯分子與處于構象伸展狀態的陽離子聚合物模板發生作用時,陰陽離子的中和會觸發疏水效應而驅動聚合物模板的折疊。

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隨著折疊過程的進行,研究發現:(1)作為交聯分子的陰離子二硫大環的系統性化學結構轉化與聚合物的折疊過程協同進行并且相互影響。(2)小尺寸交聯分子負責對聚合物進行松散折疊,穩定折疊結構中較親水的部分,并阻斷聚合物的鏈間交聯;大尺寸交聯分子負責對聚合物進行緊湊折疊,穩定折疊結構中較疏水的部分。(3)小尺寸交聯分子對折疊從其動力學中間態向熱力學平衡態的轉化具有催化作用。(4)當體系中存在疏水藥物分子時,交聯分子可以重新進行系統性的結構調整,從而調整折疊的空間結構,實現對疏水抗癌藥物的高載量包裹,提高對耐藥性癌細胞的藥物遞送和殺滅能力。

這項研究不僅為聚合物單鏈折疊提供了全新的化學方法,也首次為動態組合化學的基礎研究和功能開發成功引入了大分子動態這一重要的因素。

文信息

Self-Adaptive Synthesis of Non-Covalent Crosslinkers while Folding Single-Chain Polymers

Dawei Qi,?Xuncheng Shi,?Caihong Lin,?Ferdinand Holzhausen,?Liljestr?m Ville,?Xun Sun,?Jinghui Luo,?Leena Pitk?nen,?Ya Zhu,?Jessica Rosenholm,?Sirpa Jalkanen,?Jianwei Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202408670

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