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基于規律成簇的間隔短回文重復序列及其相關蛋白9（CRISPR/Cas9）的基因編輯療法在一系列遺傳性或非遺傳性疾病治療領域中展現出廣闊的應用前景，但因遞送載體在體內非特異性分布所導致的組織脫靶編輯問題，限制了其在體內進行安全有效的基因編輯治療。因此，開發穩定高效的策略來精準調控CRISPR/Cas9活性，降低靶組織的脫靶效應，對提高基因編輯治療的安全性和有效性，具有重大的研究意義。

近日，浙江大學藥學院平淵教授團隊和化學系黃飛鶴教授團隊提出了“超分子基因編輯”的概念，即聯合基因編輯生物大分子靶向遞送與主客分子介導的翻譯后調控，實現了基因編輯系統對多胺水平異常的靶組織和正常組織的辨別，有效地克服了基因編輯腫瘤治療過程中的組織脫靶問題，提高了基因編輯的精準性和安全性。

該系統首先利將主分子化合物葫蘆脲[7](CB[7])化學偶聯至陽離子二硫聚合物（CPD），構建陽離子超分子聚合物載體(CPS)。CPS分別通過靜電及主-客超分子作用，實現了裝載編碼不穩態Cas9變體的質粒（dsCas9）及可穩定Cas9變體的甲氧芐啶（TMP）的裝載，形成TMP@CPS/dsCas9復合物。當TMP@CPS/dsCas9復合物遞送至腫瘤細胞胞內后，還原性谷胱甘肽（GSH）觸發CPS中的二硫鍵斷裂并釋放dsCas9質粒；同時，腫瘤細胞高濃度多胺（包括靜胺，亞精胺和輔胺）和CB[7]產生更強主客體識別作用，置換釋放出TMP，TMP可使其穩定表達Cas9變體不被泛素介導的蛋白酶降解，通過實現基因編輯功能的“開啟”對腫瘤細胞進行精準的基因編輯。而在正常細胞內，由于多胺濃度遠低于腫瘤細胞，因此不能置換釋放出TMP，所表達的表達Cas9變體將被被泛素-蛋白酶體途徑降解，而無法發揮其基因編輯功能。

在體內實驗中，針對高表達致癌基因Polo樣激酶1（PLK1），該基因編輯遞送系統有效在腫瘤細胞中“開啟”基因編輯功能，因此可實現對腫瘤細胞的PLK1位點編輯，抑制腫瘤生長。對于脫靶遞送至健康組織中的TMP@CPS/dsCas9復合物，所表達的dsCas9被泛素-蛋白酶體途徑降解，從而“關閉”基因編輯功能。研究結果顯示，在小鼠肝部、肺部、脾臟等健康組織的脫靶基因編輯顯著降低，有效提高了其治療安全性。

該工作基于靶向遞送與超分子介導的翻譯后調控，利用腫瘤細胞和正常細胞胞內微環境的差異，實現了基因編輯器的靶向遞送及激活，實現基因編輯生物大分子安全高效遞送同時，有效降低了組織水平的脫靶編輯，為腫瘤基因編輯療法的精準遞送與治療提供了新思路與新方法。

論文信息

Supramolecular Genome Editing: Targeted Delivery and Endogenous Activation of CRISPR/Cas9 by Dynamic Host-Guest Recognition

Bowen Li, Qing Li, Zidan Qi, Zhiyao Li, Xiaojie Yan, Yuan Chen, Xiaojie Xu, Qi Pan, Yuxuan Chen, Feihe Huang*, Yuan Ping*

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202316323

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