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Angew. Chem. :一類基于離子電整流鎮(zhèn)痛新機(jī)制的非阿片類高效鎮(zhèn)痛藥2024-09-15
疼痛是六大生命體征之一,也是人體對(duì)傷害性刺激的一種主觀感受,而有效的疼痛管理對(duì)于維護(hù)生命健康至關(guān)重要。痛覺形成的關(guān)鍵在于,傷害性感受器誘發(fā)的刺激信號(hào)上行傳導(dǎo)至中樞,其中離子通道及相關(guān)受體在痛覺信號(hào)的形成和傳導(dǎo)中扮演著重要角色。嗎啡等阿片類藥物通過與阿片受體結(jié)合,發(fā)揮減輕或阻斷疼痛信號(hào)傳遞的作用。盡管阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果顯著,但長(zhǎng)期使用將誘發(fā)成癮和耐受等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此,尋找和開發(fā)更安全高效的新型鎮(zhèn)痛藥或非藥物治療新方法,已成為當(dāng)前疼痛治療領(lǐng)域研究的前沿方向。

電活性材料是一類在電場(chǎng)作用下可發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)、改變其物理或化學(xué)性質(zhì)的材料,已在多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,包括傳感、能源存儲(chǔ)和神經(jīng)調(diào)控等。電活性材料可與離子相互作用,通過改變離子分布與擴(kuò)散狀態(tài),進(jìn)而影響神經(jīng)電生理信號(hào)的形成與傳導(dǎo),實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)行為的有效調(diào)節(jié)。與傳統(tǒng)藥物不同,電活性材料是作用于離子而非受體蛋白,因此規(guī)避了藥物對(duì)蛋白復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng),減少了不良反應(yīng)的發(fā)生,有助于克服藥物成癮和耐受等瓶頸問題。

基于這一理論,復(fù)旦大學(xué)步文博教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院許濤教授及悉尼科技大學(xué)金大勇院士的合作團(tuán)隊(duì),創(chuàng)新性提出了一類離子電整流鎮(zhèn)痛新機(jī)制用于指導(dǎo)非阿片類高效鎮(zhèn)痛藥研發(fā)新策略,利用電活性材料操縱離子以調(diào)節(jié)動(dòng)作電位形成及信號(hào)傳導(dǎo),實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種類型疼痛的高效管理。以MgB2納米材料為研究范例,利用其在生理?xiàng)l件下的水解反應(yīng),原位動(dòng)態(tài)生成了具有類硼烯結(jié)構(gòu)的二維BH納米片,利用BH離域π電子與鈉、鉀陽離子間的相互作用,精準(zhǔn)調(diào)節(jié)神經(jīng)周圍離子的分布和跨膜擴(kuò)散,改變膜離子通道的電導(dǎo),從而顯著提高神經(jīng)動(dòng)作電位的閾值,抑制神經(jīng)興奮性,最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)頑固性疼痛的長(zhǎng)時(shí)、高強(qiáng)度緩解。

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體外背根神經(jīng)元(DRG)培養(yǎng)顯示,MgB2作用后的閾值電位從正常的-35.9 mV顯著增加到-5.9 mV,表明動(dòng)作電位的發(fā)放變得更加困難,這提示了其潛在的鎮(zhèn)痛作用。神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型在體脊神經(jīng)雙光子鈣成像顯示,足底機(jī)械擠壓可瞬時(shí)觸發(fā)疼痛信號(hào)上行傳導(dǎo),表現(xiàn)為脊髓神經(jīng)元Ca2+信號(hào)顯著上調(diào);而提前1 h鞘內(nèi)注射MgB2,足底刺激發(fā)現(xiàn)Ca2+信號(hào)未被激活,這表明MgB2可迅速且有效地抑制神經(jīng)元興奮性,阻斷疼痛上行傳導(dǎo)至中樞,從而短時(shí)內(nèi)發(fā)揮出強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。

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在小鼠疼痛模型中,研究人員構(gòu)建了炎性痛(CFA)、化療痛(CINP)及坐骨神經(jīng)結(jié)扎導(dǎo)致的神經(jīng)病理性痛(CCI)三種疼痛模型,利用Von Frey纖維絲進(jìn)行機(jī)械痛敏比較。三種疼痛模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,鞘內(nèi)注射MgB2的鎮(zhèn)痛效果比MgSO4分別高約2.23、3.20和2.0倍,比嗎啡分別高約1.04、1.66和1.95倍。特別值得關(guān)注的是,在炎性痛模型中,多次注射MgB2可持續(xù)發(fā)揮長(zhǎng)達(dá)84小時(shí)的鎮(zhèn)痛作用,且不會(huì)導(dǎo)致藥物耐受;相比之下,嗎啡治療24小時(shí)后即出現(xiàn)明顯的藥物耐受。

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該研究策略在神經(jīng)調(diào)控和疼痛管理中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景,可為神經(jīng)相關(guān)疾病的治療提供新方案,有望為疼痛患者實(shí)現(xiàn)更有效的疼痛控制,提升生活質(zhì)量。值得一提的是,這類MgB2納米材料不但具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用,且重復(fù)多次給藥不會(huì)誘發(fā)耐受或成癮等副作用,同時(shí)材料起效后完全分解為可被組織代謝和吸收的離子及小分子,因而具有良好的生物安全性,是一類極具臨床轉(zhuǎn)化潛力的非阿片類候選新型鎮(zhèn)痛藥。

文信息

Ion Current Rectification Activity Induced by Boron Hydride Nanosheets to Enhance Magnesium Analgesia

Yanyan Liu,?Qi Qi,?Yaqin Jiang,?Peiran Zhao,?Lijie Chen,?Xiaqing Ma,?Yuhan Shi,?Jianxun Xu,?Jinjin Li,?Feixiang Chen,?Jian Chen,?Le Zhang,?Yelin Wu,?Xingwu Jiang,?Prof. Dayong Jin,?Tao Xu,?Prof. Wenbo Bu

文章的第一作者是復(fù)旦大學(xué)青年研究員劉艷顏、上海交通大學(xué)碩士研究生齊奇、華東師范大學(xué)博士生江亞沁和復(fù)旦大學(xué)博士后趙沛然。共同通訊作者是復(fù)旦大學(xué)步文博教授,悉尼科技大學(xué)的金大勇教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院的許濤教授。

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202405131

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