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胺類化合物是很多藥物和生物活性分子的重要組成部分，發(fā)展新型高效的碳氮鍵形成方法一直是合成方法學(xué)研究的重點(diǎn)。過渡金屬催化的烯丙基胺化反應(yīng)由于能較好地控制區(qū)域和立體選擇性，常被用于精確地構(gòu)建C(sp³)–N鍵。因脂肪胺具有較強(qiáng)的路易斯堿性導(dǎo)致其常常與過渡金屬配位，從而使催化劑中毒，抑制反應(yīng)的發(fā)生，所以脂肪胺參與的過渡金屬催化的不對(duì)稱烯丙基胺化報(bào)道得較少。過渡金屬催化的烯丙基取代反應(yīng)和聯(lián)烯丙基取代反應(yīng)在原理上具有較高的相似度，但由于過渡金屬與聯(lián)烯丙基底物發(fā)生氧化加成反應(yīng)后形成的η³-聯(lián)烯丙基金屬中間體的活性相對(duì)較低，聯(lián)烯丙基取代反應(yīng)往往更具挑戰(zhàn)性。

鎳配合物可以高效地催化烯丙基取代反應(yīng)，由于其具有較低的電負(fù)性，可以在較溫和的條件下實(shí)現(xiàn)烯丙醇參與的烯丙基取代反應(yīng)，但盡管如此，鎳催化的聯(lián)烯丙基取代反應(yīng)卻幾乎沒有報(bào)道。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱團(tuán)隊(duì)通過鎳與氫鍵協(xié)同活化，實(shí)現(xiàn)了聯(lián)烯丙醇的不對(duì)稱胺化反應(yīng)。含有多種取代基或官能團(tuán)的聯(lián)烯丙醇都可以在溫和的條件下高對(duì)映選擇性地轉(zhuǎn)化為聯(lián)烯丙胺化合物。

在最優(yōu)條件下，作者分別對(duì)胺和聯(lián)烯丙醇底物的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，大部分的脂肪胺、芳基仲胺以及含有各種官能團(tuán)或取代基的聯(lián)烯丙醇均可順利地參與反應(yīng)并以高對(duì)映選擇性得到聯(lián)烯丙胺化合物。此外，該方法可以順利地對(duì)各種藥物分子或其片段進(jìn)行后期修飾，得到一系列手性聯(lián)烯丙基修飾的藥物分子。

最后，作者通過一系列的機(jī)理實(shí)驗(yàn)以及DFT計(jì)算來研究反應(yīng)的機(jī)理和對(duì)映選擇性控制的原因。聯(lián)烯丙醇底物首先和手性鎳配合物配位，隨后甲醇通過氫鍵與聯(lián)烯丙醇的羥基作用從而活化羥基，然后發(fā)生氧化加成得到η¹-二烯基鎳中間體。隨后胺通過外球方式進(jìn)攻由η¹-二烯基鎳中間體異構(gòu)化形成的η³-聯(lián)烯丙基鎳中間體。由于配體叔丁基位阻的影響，在形成(R)-過渡態(tài)時(shí)，其能量較(S)-高，因此生成(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物在能量上更為有利，而能量更高的(R)-η³-聯(lián)烯丙基鎳中間體則可逆地回到η¹-二烯基鎳中間體再轉(zhuǎn)化為(S)-η³-聯(lián)烯丙基鎳中間體從而實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。

基于甲醇與醇羥基的氫鍵作用，龔流柱團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了首例鎳催化的聯(lián)烯丙醇的不對(duì)稱烯丙基胺化反應(yīng)，高效和高選擇性地產(chǎn)生手性聯(lián)烯丙胺。鎳/氫鍵協(xié)同活化策略為發(fā)展新型催化劑體系和新的不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)提供了新思路。

論文信息

Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Allenylic Amination of Allenols Activated by Hydrogen-Bonding Interaction with Methanol

Wen-Qian Zhang,?Zihan Lin,?Danxing Wu,?Yuhao Wang,?Prof. Hajime Hirao,?Prof. Liu-Zhu Gong

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202410743

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