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Angew. Chem.: 雙環(huán)丁烷與二氮雜環(huán)丙烷的交叉二聚擴環(huán)反應2025-03-11
氮雜環(huán)在藥物活性分子中普遍存在,發(fā)展新方法實現對其高效合成一直都是有機合成方法學研究的重心。例如,在南開大學趙東兵教授等人的發(fā)展下,利用兩個張力環(huán)通過σ-鍵復分解反應交叉二聚擴環(huán)成為構建環(huán)系分子的重要手段。但是目前利用這一策略構建橋環(huán)骨架,特別是對映體富集的環(huán)狀化合物十分罕見(圖1a)。最近,雙環(huán)丁烷(BCB)參與的環(huán)加成反應已經逐漸成為合成雙環(huán)[n.1.1]烷烴類橋環(huán)分子的重要手段(圖1b),并在苯環(huán)、吡啶環(huán)等芳烴的生物電子等排體設計合成中具有重要應用價值。例如,利用BCB與環(huán)丙烷的交叉二聚擴環(huán)就可以實現間位取代苯環(huán)的生物電子等排體—雙環(huán)[3.1.1]庚烷(BCHeps)的原子經濟合成。然而利用類似的策略來實現吡啶環(huán)的潛在生物電子等排體—氮雜-雙環(huán)[3.1.1]庚烷(aza-BCHeps)合成研究則嚴重滯后(圖1c)。

湖南大學馮見君教授課題組聚焦BCB的環(huán)加成反應及其在芳烴生物電子等排體設計合成應用研究。今年,該課題組發(fā)展了首例鈀催化的雙環(huán)丁烷與烯基環(huán)氧的交叉二聚擴環(huán)反應構建氧雜-雙環(huán)[3.1.1]庚烷(圖1d)?;诖耍罱?,該課題組進一步發(fā)展了路易斯酸催化的BCB與二氮雜環(huán)丙烷的交叉二聚擴環(huán)反應,成功制備了一系列光學純的aza-BCHeps衍生物(圖1e)。該工作存在以下挑戰(zhàn):如何在(1)控制二氮雜環(huán)丙烷的自聚;(2)二氮雜環(huán)丙烷的C-N鍵與N-N鍵斷裂的區(qū)域選擇性;(3)BCB與二氮雜環(huán)丙烷開環(huán)化學選擇性的情況下,實現BCB與二氮雜環(huán)丙烷的C-C鍵和C-N鍵對映選擇性復分解反應?

 

 

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圖1

通過大量實驗研究,作者發(fā)現在Sc(OTf)3催化下,一系列BCB底物能與二氮雜環(huán)丙烷發(fā)生(3+3)環(huán)加成反應,產率高達98%,表現出良好的官能團兼容性以及底物普適性(圖2)。此外,作者合成了含咪唑基團的?;鵅CB底物,使用Zn/PyIPI催化體系,實現了首例Lewis酸催化BCB參與的不對稱交叉二聚擴環(huán)反應,產率高達98%,對映選擇性可達96% ee。

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圖2

反應容易放大至1.0 mmol 以及多達八個的產物衍生化轉化體現出該方法學在拓展aza-BCHeps衍生物分子空間的潛力(圖3)。

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圖3

通過一系列控制實驗,作者提出了該反應的可能機理(圖4):Sc(OTf)3活化BCB形成中間體Int-I。同時,在Sc(OTf)3催化下,二氮雜環(huán)丙烷2及其二聚體14均可以產生亞甲胺亞胺中間體Int-II。隨后,Int-II與BCB發(fā)生協同親核加成/開環(huán)過程得到兩性離子中間體Int-III。最終,Int-III經過環(huán)化,得到交叉二聚產物3。

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圖4

總之,馮見君教授課題組報道了利用路易斯酸催化策略實現了雙環(huán)丁烷與二氮雜環(huán)丙烷的選擇性交叉二聚擴環(huán)反應為aza-BCHeps衍生物的制備提供了全新的方法。并發(fā)展了相應的不對稱催化反應豐富了手性的雙環(huán)[n.1.1]烷烴的化學空間。

文信息

Ring Expansion toward Fused Diazabicyclo[3.1.1]heptanes through Lewis Acid Catalyzed Highly Selective C?C/C?N Bond Cross-Exchange Reaction between Bicyclobutanes and Diaziridines

Heng-Xian He,?Feng Wu,?Xu Zhang,?Prof.?Dr. Jian-Jun Feng

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202416741

 

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