Davis、Koh及其同事最近提出了使用光催化技術(shù)來開發(fā)一種“加帽和糖基化”的方法，用于天然糖的位點(diǎn)和立體選擇性C-糖基化。在未受保護(hù)的碳水化合物的合成操作中使用光催化直接對原位形成的硫代糖苷進(jìn)行自由基官能改造，該方法可以繞過對保護(hù)基團(tuán)的需求，克服了傳統(tǒng)化學(xué)的局限性。這種方法對于合成復(fù)雜的糖鏈和進(jìn)行蛋白質(zhì)的翻譯后修飾具有重要意義，對于生物醫(yī)學(xué)研究和新藥開發(fā)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
在各種方法中，使用氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）試劑與選擇性活化C-H鍵的分子識別基團(tuán)結(jié)合來修飾C2、C3和C4位點(diǎn)的碳水化合物的光催化策略，因其無需保護(hù)基的性質(zhì)脫穎而出（Scheme 1a）。眾所周知，盡管受限于被保護(hù)的的糖基部分以及苛刻的條件或試劑，但是硫代糖苷仍是C-糖基化的關(guān)鍵中間體。最近，硫代糖苷類被報(bào)道為光化學(xué)C-糖基化方法的可行中間體（Scheme 1b）。在2022年，Koh及其同事報(bào)道了糖基砜與SOMOphiles 通過雜芳基糖基砜、Hantzsh酯和乙酸銫之間形成電子供體-受體復(fù)合物（EDA）而偶聯(lián)。該方法由鈕大文等人改進(jìn)，其使用催化量的釕光催化劑和未保護(hù)的糖基亞磺酸酯在藍(lán)色LED照射下反應(yīng)，使得反應(yīng)可以在水相中進(jìn)行。上述方法都可以高選擇性產(chǎn)生α-異構(gòu)體，這可能歸因于α-異構(gòu)體糖基自由基及其過渡態(tài)的能量較低。在種類繁多的SOMOphiles之中，鈕大文課題組利用已知的雙重光/鎳催化將烯丙基糖基砜偶聯(lián)到芳基鹵化物上。在這種情況下，由于C2-OH基團(tuán)與連接的鎳金屬的相互作用，立體選擇性向更罕見的β-異構(gòu)體移動。
這些報(bào)道的合成途徑需要從受保護(hù)的糖基或聚糖部分預(yù)先合成硫代糖苷。天然糖的位點(diǎn)和立體選擇性修飾是糖化學(xué)研究的最終目標(biāo)。但是，其在效率、選擇性和生物相容性方面仍然具有挑戰(zhàn)性。Shoda的研究小組已經(jīng)報(bào)道了對未保護(hù)糖的異端直接活化，即由糖基二硫代氨基甲酸酯和2,2’-偶氮二異丁腈（AIBN）產(chǎn)生的糖苷自由基發(fā)生自由基Giese型加成反應(yīng)（Scheme 2）。這類似于生物中的S-糖苷化，即糖苷轉(zhuǎn)移酶在生物體內(nèi)選擇性地生成S-糖苷鍵。此外，Davis、Koh及其同事最近報(bào)道了從糖原位生產(chǎn)硫代糖苷，然后進(jìn)行脫硫光氧化還原C-C偶聯(lián)方案（Scheme 2）。
此外，利用D-葡萄糖衍生的β-硫代糖苷和D-麥芽糖衍生的α-硫代糖苷可以生成相應(yīng)的α-C-糖苷。這表明反應(yīng)的立體選擇性與天然糖和硫代糖苷中間體的構(gòu)型完全無關(guān)。根據(jù)觀察到的選擇性，DMC活化途徑遵循先前報(bào)道的機(jī)制，可能涉及兩種途徑：通過硫醇進(jìn)行立體反轉(zhuǎn)的親核取代或鄰近OH基團(tuán)分子內(nèi)的親核進(jìn)攻形成1,2-脫水物后再通過硫醇開環(huán)（Scheme 3）。在可見光照射下，以Hantzsch酯為還原劑，DABCO和DMSO為催化劑，巰基供體與丙烯酸酯反應(yīng)，得到了高產(chǎn)率和高立體選擇性的C-糖基化產(chǎn)物。與Shoda的類似方案相比，光氧化還原生成糖苷自由基的效率更高，同時(shí)減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生（如1,5-脫水葡萄糖醇）。
加帽后的無痕活化的機(jī)制類似于先前報(bào)道的光誘導(dǎo)EDA依賴的脫硫裂解，隨后與適當(dāng)?shù)腟OMOphile偶聯(lián)。“加帽和糖基化” 機(jī)制的一個優(yōu)勢是可以一鍋法合成，不需要分離硫代糖苷中間體，這大大簡化了反應(yīng)流程，提高了合成效率。通過紫外-可見光光譜研究證明了涉及溶液中的硫代糖苷、DABCO和Hanztsch酯的假定EDA復(fù)合物的形成。該復(fù)合物可以吸收可見光并引發(fā)光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）。PET的發(fā)生導(dǎo)致四氟吡啶部分發(fā)生脫硫斷裂，生成糖苷自由基和2,3,5,6四氟吡啶-4-硫醇。由于糖苷基團(tuán)與適當(dāng)?shù)腟OMOphile的偶聯(lián)具有立體選擇性，且偏好軸向面選擇性，這意味著反應(yīng)的立體選擇性可以獨(dú)立于S-糖苷供體的C1立體化學(xué)（Scheme 4），從而為合成α-C-糖苷提供了靈活性。
該反應(yīng)展示了對多種天然糖的良好適應(yīng)性，能夠有效合成多種單糖、雙糖和三糖，且產(chǎn)率和立體選擇性均較高，這為不同糖類的合成提供了便利。SOMOphile兼容范圍同樣良好，耐受不同復(fù)雜性的α,β-不飽和羰基化合物，這一特性被擴(kuò)展到硒糖苷和硫糖苷的制備（Scheme 5）。通過糖苷自由基的不同耦聯(lián)方式（如鹵烯偶聯(lián)和Minisci類型偶聯(lián)），C(sp2)-糖苷化也成為可能。將該方法擴(kuò)展到O-糖苷的制備，雖然產(chǎn)率適中，但選擇性卻令人驚訝地偏向β-異構(gòu)體。該方法經(jīng)過調(diào)整，以適應(yīng)類似生理?xiàng)l件，并應(yīng)用于不同大小和折疊形式脫氫丙氨酸（Dha）標(biāo)記蛋白的C-糖基化。推測該反應(yīng)的立體選擇性與小分子糖基化相似，并且在大多數(shù)實(shí)施例中觀察到這些合成翻譯后的糖基化具有很高的位點(diǎn)特異性，只有少量的副產(chǎn)物（約5%）顯示出兩個糖苷單元的添加。
?文章作者：WXL
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202414424
責(zé)任編輯：WXL
