銅催化sp3?C-H鍵的醚化反應
Tolani K. Salvador, Charles H. Arnett, Subrata Kundu, Nicholas G. Sapiezynski, Jeffery A. Bertke, Mahdi Raghibi Boroujeni, and Timothy H. Warren
J. Am.Chem. Soc.,?DOI: 10.1021/jacs.6b09057
烷基芳基醚單元（R-OAr）不管是在天然產物還是人工合成產物中都是普遍存在的，尤其是在藥物活性分子中。盡管Williamson醚合成方法普遍用于包括酚類化合物和鹵代烴合成醚在內的醚類化合物的合成，但是副反應消除反應往往不可避免，尤其是位阻比較大的鹵代烴。雖然Mitsunobu反應在可以克服以上缺點，但需要三苯基膦及偶氮二碳酸酯類化合物，成本昂貴且原子經濟性不高。除此以外，還有芳鹵和烷基醇偶聯的Buchwald-Hartwig反應及芳鹵與芳基硼酸或芳基三氟硼酸酯偶聯的Cham-Lam-Evans反應。另一種策略是無金屬催化的二芳基碘鎓鹽[Ar2I]X和烷基醇ROH反應得到醚。
盡管通過直接氧化sp2?C-H鍵和醇或酚ROH反應轉變為芳基醚C-OR的方法很多，但是關于sp3?C-H鍵的活化醚化反應的研究進展較為緩慢。在吡啶或喹啉取代的酰胺等定位取代基作用下，sp3?C-H鍵和烷基醇在鈀催化下形成二烷基醚鏈（如圖1a所示），而形成烷基芳基醚則需要醋酸銅和芳基硅酸酯試劑的參與。另一方面，銅催化Kharasch-Sosnovsky反應可以使sp3?C-H鍵（尤其是烯丙位的C-H鍵）在過酸酯tBuOOC(O)R（或tBuOOtBu/HOC(O)R）作用下轉化為醚，如圖1b所示。有趣的是諸如環己烷等飽和的C-H鍵經酯化和脫氫往往得到烯丙基酯類化合物，而在[Cl2NN]Cu催化下可以得到二烷基醚Cy-OtBu，如圖1c所示。
在此工作的基礎上，Timothy H. Warren團隊研究報道了在tBuOOtBu作為氧化劑和[(MeO)2NN]Cu(Ⅰ)作為催化劑的條件下，乙酰基保護的酚和底物的 sp3?C-H鍵直接醚化反應得到烷基芳基醚化合物，如圖2所示。進一步的研究表明，盡管R-CH3、R1R2CH2及R1R2R3CH均能參與反應，但空間位阻最大的R1R2R3CH的sp3C-H參與反應的活性最高，產率也較高。
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圖1，催化相關的C-H鍵的醚化和酯化反應
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圖2，環己烷和乙酸2-萘酚酯的銅催化相關的C-H鍵醚化反應
