三烷基胺中N-甲基的選擇性C-H活化反應(yīng)
Joshua P. Barham, Matthew P. John, and John A. Murphy
- Am.Chem. Soc.,DOI: 10.1021/jacs.6b09690
叔胺中N-CH3的位置選擇性C-H活化是藥物化學(xué)中非常重要的一類反應(yīng)，其往往涉及到藥物活性的轉(zhuǎn)變。例如，羥嗎啡酮（一種類鴉片興奮劑，如圖1A所示）中N-CH3轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)丙基甲基后，其藥理活性完全改變，成為臨床非常有用的麻醉拮抗劑環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮。
N-CH3官能團(tuán)化反應(yīng)主要經(jīng)過兩步：第一步為N-脫甲基化反應(yīng)，第二步為N的烷基化反應(yīng)，如圖1B所示。而這些反應(yīng)需要多步驟，并具有潛在副反應(yīng)多和毒性強(qiáng)或貴的化學(xué)試劑的缺點。盡管經(jīng)過努力，開發(fā)了一些溫和的反應(yīng)條件，比如鐵催化N-氧化三烷基胺的脫甲基化反應(yīng)，除了需要N氧化和烷基化反應(yīng)外，選擇性依舊不盡人意。因此，開發(fā)三烷基胺中N-CH3的直接高效的官能團(tuán)化方法迫在眉睫。
最近，Murphy等人研究報道了一步法活化三烷基胺中N-CH3的C-H的方法，選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于N-CH2R和N-CHR2中的C-H鍵，如圖1C所示。他們是通過三芳基銨鹽氧化DABCO得到陽離子自由基DABCO·+，進(jìn)一步高選擇性活化N-CH3的C-H鍵。可以預(yù)見，該方法在藥物化學(xué)后期的藥物分子修飾及藥物分子結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究等方面具有非常重大的潛在價值。
圖1，三烷基胺中N-CH3的C-H鍵活化
