期刊名：Journal of the American Chemical Society
doi號：10.1021/jacs.5c02331
環丙烷骨架廣泛存在于藥物分子、天然產物以及生物活性分子中。環丙烷環常被用作烷基取代基（異丙基、叔丁基）、苯基、嗎啉環以及烯烴的等電子體，眾所周知，它能增強藥物分子的效力，提供構象穩定性，并改善其藥代動力學和溶解性。有大量的方法可以用來合成立體選擇性的多取代的環丙烷，讓人驚訝的是，缺少一種方法適配于芳基C-H鍵的環丙化。
相關此類過程有采用光氧化還原催化和環丙烷羧酸過氧酸酐作為環丙基自由基前體，Ackermann和Johansson使用釕催化劑以及1-溴環丙烷-1-羧酸乙酯。兩種方法都應用于藥物分子的后期官能化，但局限于單一簡單環丙烷試劑。而且，兩種方法都引入了更復雜的對映異構體以及非對映異構體。從這個意義上講，開發一種通用策略，能夠利用簡單芳烴和藥物分子中的芳基?C-H?鍵隨意構建簡單和復雜的環丙烷環，有望開拓一個目前策略難以觸及的“環丙烷化”化學空間，這在藥物發現中可能具有很高的實用性。
最近，加泰羅尼亞化學研究所Marcos G. Suero課題組假設一種利用芳烴?C-H?鍵以簡單方法實現環丙烷環區域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性構建的方法，該方法可能涉及手性銠（II）-卡拜的新型親電芳香取代反應，從而生成手性銠（II）-卡賓。該方法可能通過一種從未報道過的方式產生銠卡賓。在此，作者開發了一種新的方法，利用芳香環、苯乙烯、高價碘試劑和芳烴實現環丙烷的對映選擇性合成。
Marcos G. Suero課題組先前已經發展了銠卡拜轉化為銠卡賓，并可依靠[2+1]環加成將卡拜配體轉移至烯烴、炔烴。近期研究表明。使用手性二銠催化劑可以實現對應選擇性誘導。作者觀察到，銠卡拜被羧酸親核進攻，并產生Fischer型的銠卡賓。DFT計算揭示：（1）.首先羧酸進攻高碘試劑。（2）.?碘（III）離去基團的離去可能通過形成一個瞬態中間體發生，其中碘（III）原子和卡拜都可以結合羧酸羰基。基于以上機理，作者設想芳環是否可以與手性銠卡拜int-1發生親電芳香取代產生手性銠卡賓int-2，可以與苯乙烯發生環丙化反應，并擁有良好的對映選擇性以及區域選擇性。
作者首先進行了條件篩選。作者使用苯甲醚、苯乙烯作為標準底物，擬環狀高碘試劑作為限制試劑，使用Du Bois催化劑Rh2(esp)2在二氯甲烷中-50℃反應。作者順利得到了環丙化的產物。通過改變底物的當量、高碘試劑的改變、Rh催化劑的改變以及加料順序的改變，作者最終確定了最適條件。
作者接著進行了底物拓展。作者發現鄰、間、對位多種官能團取代的苯乙烯結構都可以順利發生反應，具有優良的產率以及對映選擇性。但鄰位和對位存在大位阻配體時，對映選擇性會降低。當苯乙烯α位置有取代時，也可以順利發生反應，β位有取代時，不發生反應。環狀苯乙烯結構類似物也可以順利發生反應。
作者同樣也拓展了芳基。多種官能團取代的都可以順利發生反應，并具有良好的對映選擇性。當甲氧基換位其他取代基時，也可以得到環丙烷產物，但反應效果和對映選擇性降低。噻吩和吡咯類似物也可以發生反應。作者同樣也拓展了高碘試劑。多種酯基、?；约拔娮踊宫F了良好的反應效果。
為了驗證反應的實用性，作者進行了后期官能化修飾，合成了多種藥物分子以及生物活性分子衍生物。
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控制實驗進一步證明了反應是經歷了銠卡拜產生銠卡賓的過程。直接使用銠卡賓前體可以順利發生反應，反應結果與標準條件相近。然后作者想要排除反應是通過苯乙烯環丙烷化與銠卡拜中間體?int-I?形成?int-IV，再經親電芳香取代生成環丙烷的可能性。實驗是通過向?Rh2(S-BPTTL)4?和?3e?的混合物中加入 后再加入苯甲醚來進行的。在這種情況下，作者得到了烯烴14?，這與苯甲醚對由int-IV?經電環開環產生的烯丙基陽離子的進攻相對應。
綜上所述，從芳烴?C-H?鍵和?Rh(II)-卡拜類似物首次催化生成手性供體/受體?Rh(II)-卡賓，實現了區域、非對映和對映選擇性的?C-H?鍵環丙烷化。過程的關鍵在于富電子芳烴和復雜生物活性分子與手性?Rh(II)-卡拜類似物發生親電芳香取代反應，具有極高的選擇性。
