同位素標記技術在化學和生命科學領域具有廣泛應用，例如用于核磁共振（NMR）溶劑、質譜分析的內標、反應機理研究、有機合成選擇性調控以及超分子材料性能優化等。特別是在藥物化學中，氘代化合物因其獨特的藥代動力學和藥效學性質，近年來受到越來越多的關注。自2017年首款氘代藥物獲FDA批準以來，學術界和工業界對高效氘代策略的探索持續升溫。（圖1）
圖片來源：ACS Catalysis
現有的C–H氘代方法主要包括酸或堿催化體系、過渡金屬催化策略、光催化和電化學氘代等。（圖2b）然而，這些方法往往存在催化劑成本高、底物適應性差或金屬殘留限制其在醫藥領域的應用等問題。（圖2c）因此，開發一種高效、溫和且具有廣泛底物適應性的氘代方法，尤其是在生物活性分子后期修飾（late-stage modification, LSM）中的應用，具有重要的研究價值和應用前景。
圖片來源：ACS Catalysis
本研究報道了一種新型的Re2O7催化的非導向C–H氘代策略，其核心特點在于通過氘鍵網絡（deuterium bonding network）增強催化效率。（圖2d）該方法以乙酸-d（AcOD）作為氘源，與錸催化劑（Re2O7）協同作用，實現了高效的C–H氘代，且對多種官能團具有良好的兼容性。
研究團隊通過一系列實驗和理論計算（DFT）驗證了該方法的關鍵機制：Re2O7可與AcOD形成氘鍵，從而提升其氘交換能力，使AcOD在溫和條件下即可實現高效氘代。此外，該策略顯著降低了對強酸（如D2SO4、TfOD）的依賴性，使其在復雜藥物分子和生物活性化合物的氘代過程中展現出卓越的適用性。研究人員還通過1H NMR和DFT計算，詳細分析了Re2O7與AcOD之間的氘鍵作用，并優化了反應條件，以實現高選擇性、高氘摻入率的氘代反應。
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圖片來源：ACS Catalysis
該方法提供了一種溫和高效的氘代策略，避免了傳統酸催化體系對底物的苛刻要求。相比于現有的強酸催化方法，該策略利用相對較弱的AcOD作為氘源，同時借助Re?O?的催化作用，大幅提高了氘代的適用范圍，尤其在復雜分子的后期修飾中展現出獨特優勢。
同時，在底物適應性和官能團兼容性方面，該方法能夠適用于各類芳烴及雜芳烴，包括苯酚、芳醚、芳胺、吡咯、吲哚、呋喃等。此外，在一些高度官能化的生物活性分子和藥物（如吲哚美辛、黃酮類化合物）上，該策略均能實現高效氘代，且不影響分子骨架及敏感官能團，為氘代藥物的開發提供了更為溫和可靠的工具。
最后，該研究從分子作用機制的角度，提出了“氘鍵網絡增強催化效率”這一新概念，為后續開發更高效、更廣譜的氘代策略奠定了理論基礎。同時，實驗和理論計算相結合的方法論，為未來精準同位素標記技術的進一步發展提供了有力支持。
標題：Late-Stage C–H Deuteration of (Hetero)Arenes via Deuterium-Bonding Enhanced Rhenium Catalysis
作者：Liqun Hu,§Yao Xiang,§Qing Huang, Hui Zhou,* and Youwei Xie*
鏈接：https://doi.org/10.1021/acscatal.5c00304
