分享一篇發表在JACS上的文章，題目為“In Situ Recovery of Serotonin Synthesis by a Tryptophan Hydroxylase-Like Nanozyme for the Treatment of Depression”，文章的通訊作者為福州大學的楊黃浩和盧春華教授，他們的主要研究方向為納米材料和納米醫學。
抑郁癥是最常見的精神障礙之一，該疾病的關鍵病理特征為大腦突觸間隙5-羥色胺（5-HT，也稱為血清素）水平的降低。目前在臨床上主要通過選擇性血清素再攝取抑制劑 （SSRIs）來增加突觸間隙血清素的水平，但該療法存在血清素受體過度激活的風險。另一方面，色氨酸羥化酶的失活是抑郁癥中5-羥色胺水平降低的重要因素，因此，作者希望通過納米酶（nanozymes）策略補償5-羥色胺的合成，從而實現抑郁癥的治療。
納米酶是一類具有類似于酶催化活性的納米材料，它們在疾病治療方面的潛力受到了廣泛的關注，但尚未報道具有色氨酸羥化酶樣活性的納米酶。作者從天然色氨酸羥化酶的催化機理中尋找靈感：色氨酸羥化酶在輔酶和氧的活化下形成關鍵活性中間體 Fe(IV)=O，后者可以自發地對色氨酸進行羥基化。作者想到，Fe3O4 納米酶也可以在合適的條件下生成Fe(IV)=O中間體，從而實現色氨酸羥化酶樣功能。作為概念驗證，作者在反應體系中測試了市售的Fe3O4 納米顆粒（NPs）對色氨酸的羥基化能力。結果表明在抗壞血酸和過氧化氫（這些輔因子都存在與抑郁癥的病理環境中）存在下，Fe3O4 NPs能高效地將色氨酸轉化為5-羥基色氨酸（5-HTP）。作者也研究了該反應涉及的催化機制，電子自旋共振光譜（ESR）結果表明該反應涉及的機理可能為：Fe3O4與 H2O2反應產生羥基自由基 （?OH），并在抗壞血酸的催化下轉化為過氧自由基 （?OOH），后者則與Fe2+結合，生成高自旋Fe(IV)=O中間體，作為色氨酸羥基化的供體。
為了在動物模型上應用該納米酶，作者使用殼聚糖（CS）對納米顆粒進行了功能化，得到了Fe3O4@CS納米酶。體外膜通透性實驗表明Fe3O4@CS可高效地透過山羊離體鼻黏膜和PC12細胞的細胞膜，并在腦脊液中穩定。這些結果支持了通過鼻腔給藥的可行性。最后，作者通過鼻腔給藥治療皮質酮誘導的抑郁癥模型小鼠，結果表面Fe3O4@CS治療能將模型小鼠海馬體微透析樣本中的5-HTP和5-HT水平回復至接近健康水平。作者也證明了治療組小鼠神經元興奮性的恢復和行為學指標的改善。
?總結而言，作者利用Fe3O4@CS納米酶補償了在抑郁癥病理中失活的色氨酸羥化酶活性，搭建了催化化學和酶化學之間的“橋梁”。
本文作者：TYC
責任編輯：MB
DOI：10.1021/jacs.4c10733
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c10733
