推薦一篇發表在Cell Metabolism上的文章，題目為“Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1”，通訊作者是來自西安交通大學第一附屬醫院的李磊教授和來自哈佛大學醫學院的魏文毅教授，李磊教授的研究方向主要是泌尿系統腫瘤治療，魏文毅教授的研究方向主要是異常細胞周期與癌癥發生之間的聯系。
衣康酸是巨噬細胞代謝重編程過程中在TCA循環中產生的一種代謝物，衣康酸在增強細菌先天免疫、抗炎和抗氧化等方面發揮重要作用，與多種免疫過程相關。然而，衣康酸是否能夠被腫瘤細胞攝取或在其中發揮何種作用，相關的機制還不甚清楚。本文證實了SLC13A3是一種衣康酸轉運蛋白，并且衣康酸會對PDL1的272位Cys進行烷基化而穩定，產生免疫治療的耐藥性。基于此，作者驗證了通過抑制SLC13A3介導的ITA攝取輔以anti-CTLA-4藥物來增強細胞免疫治療效果的策略。
腫瘤微環境中免疫細胞IRG1的表達增加，衣康酸的表達和分泌增加，使得環境中的衣康酸水平上升，作者發現了ITA以濃度依賴性的方式被腫瘤細胞所吸收，然而生理條件下衣康酸作為一種高負電性的分子，難以通過擴散的方式進入細胞，因此認為可能存在衣康酸的轉運蛋白。對幾種多羧酸化合物的轉運蛋白進行篩選，發現了對SLC13A3進行敲除后，衣康酸向腫瘤細胞內的轉運受到抑制，說明了該蛋白為一種衣康酸轉運蛋白。在敲除SLC13A3蛋白后觀察到多種炎癥因子含量升高、腫瘤生長受到抑制，這說明ITA的攝取可能以免疫依賴性的方式導致腫瘤生長加快。另外，使用ITA的類似物4OI處理細胞后，發現腫瘤組織增長并且免疫細胞數目減少，再次印證了上述結論。
由于ITA存在邁克爾受體的反應性基團，可能與蛋白上的親核殘基發生烷基化修飾，因此作者在體外細胞裂解液水平上利用ITA進行標記，發現了PDL1蛋白的272位的Cys發生烷基化修飾。通過與蛋白酶體抑制劑共同孵育后發現了ITA和4OI均能通過烷基化修飾抑制PDL1進入泛素蛋白酶體降解系統，提高其穩定性。對272位Cys進行突變或敲除PDL1后，腫瘤小鼠的存活率都得到提高。
另外，在非小細胞肺癌模型中觀察到PDL1和SLC13A3兩種蛋白的共表達現象。綜合以上結果，作者認為對SLC13A3的抑制能夠協同促進免疫檢查點療法的效果。實驗證明，SLC13A3和PDL1的敲除都能夠增加腫瘤小鼠存活時間，在敲除SLC13A3的腫瘤小鼠模型中，觀察到無論是配合外加的anti-PDL1還是anti-CTLA-4的藥物都能夠提高腫瘤治療的效果，促進腫瘤T細胞的免疫應答。
總的來說，本文證明了SLC13A3作為一種衣康酸轉運蛋白，能夠將腫瘤微環境中高濃度的衣康酸轉運進入腫瘤細胞，進而對癌細胞膜蛋白PDL1的272位Cys發生衣康酸化的烷基化修飾，從而抑制其進入泛素蛋白酶體降解系統，增加其穩定性從而使癌細胞抑制T細胞的免疫應答，基于以上研究，作者提出了通過抑制衣康酸轉運蛋白從而增加免疫檢查點藥物療效的方案。
本文作者：SHL
責任編輯：WYQ
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7
文章引用：https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2024.11.012
