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介紹一篇發表在Nature上的文章“Mutant-selective AKT inhibition through lysine targeting and neo-zinc chelation”，通訊作者是來自加州大學舊金山分校的Jack Taunton，其主要研究方向是通過開發共價抑制劑研究癌癥和自身免疫病相關的信號通路。

致癌激酶AKT1在PI3K-AKT-mTOR信號通路中占據中心節點，在正常細胞中處于自身抑制狀態；而在癌癥中常常因為AKT1基因突變而發生該信號通路的上調從而驅動細胞增殖，因而使其成為藥物開發的重要靶標。最常見的致癌性AKT1突變是17位谷氨酸變為賴氨酸（E17K），該位置的電荷倒置導致其對代謝配體PIP2（磷脂酰肌醇-（4,5）-二磷酸）的結合親和力增加，從而刺激 AKT1（E17K）的病理性過度激活。目前已有的臨床階段的AKT抑制劑一般結合在激酶活性位點或激酶結構域（Kinase domain）和pleckstrin同源結構域（PH domain）界面形成的變構口袋，但在AKT 家族（AKT1、AKT2、AKT3）中，這些結合位點具有高度相似性，使選擇性靶向AKT1存在很大困難。

在本文中，作者嘗試基于此前研究者開發的變構抑制劑ARQ092開發針對AKT1（E17K）的選擇性共價抑制劑。計算建模結果可見，ARQ092與突變的賴氨酸位點距離僅8 ?左右，作者想到很可能通過含該結構支架的親電水楊醛捕獲K17的ε-胺。作者將原有的咪唑吡啶核心官能化，連接不同的水楊醛基團，通過標記表征獲得了親和力和選擇性最好的化合物3，并衍生出了含炔基的探針3-alkyne。基于click反應的熒光膠分析顯示，3-alkyne可以在細胞裂解液中高效地標記AKT1（E17K），其效率遠高于AKT1（WT）和AKT2（WT），且對AKT1（WT）和AKT2（WT）的標記會被ARQ092競爭抑制，或隨洗脫時間增長而發生顯著信號下降，證實了該結構對AKT1（E17K）的選擇性修飾。在癌細胞模型中也驗證了化合物3可以通過抑制AKT信號通路傳導降低癌細胞的細胞活力。

隨后，為了進行活體研究，作者還進一步改進合成了氟代水楊醛化合物4，具有更好的藥代動力學和結合停留時間。在荷瘤小鼠中進行藥物口服測試時，化合物4可以劑量依賴性地阻斷腫瘤生長，且相對于ARQ092，化合物4不會影響小鼠的自身體重和血糖水平。

最后，作者獲得了 AKT1（E17K）與化合物3復合物的2.2?分辨率晶體結構，結果顯示除了預期中水楊醛-氨基之間形成的亞胺鍵外還存在額外的密度，暗示著芳基氧和亞胺氮很可能通過激酶結構域loop中的Cys296 和Cys310與金屬離子形成四面體配位的結合。最終作者通過計算預測和實驗證實了該配位離子為Zn2+，熱穩定性實驗也驗證了該結構相比于無鋅離子狀態具有更高的穩定性。這一晶體結構的結果也一定程度上解釋了，亞胺作為可逆共價抑制基團為何在該復合物中具有較高的穩定性，以及為何化合物3能夠區分于WT和旁系同源物選擇性地標記AKT1（E17K）。

總的來說，本文報道了選擇性靶向突變癌蛋白 AKT1（E17K）的共價抑制劑，并證實了該化合物通過芳基氧和亞胺氮與臨近的半胱氨酸殘基形成四價的鋅離子螯合物。

本文作者：FTY

責任編輯：LYC

原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08176-4

文章引用：10.1038/s41586-024-08176-4

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