推薦一篇Cell上的文章，文章的題目是IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer，通訊作者是貝勒醫(yī)學(xué)院的陳夕，其實(shí)驗(yàn)室主要研究方向是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)量控制、腫瘤免疫微環(huán)境與治療抵抗。
化療通常與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合使用以增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)。然而，盡管化療-免疫療法已被批準(zhǔn)用于多種人類(lèi)癌癥，許多免疫冷腫瘤仍然沒(méi)有反應(yīng)，決定化療免疫原性的具體機(jī)制也并不明確。近期研究表明化療誘導(dǎo)的caspase-3激活通過(guò)切割gasdermin E（GSDME）促進(jìn)孔形成焦亡，釋放細(xì)胞內(nèi)炎癥因子與警報(bào)素，從而募集和激活免疫細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而在大多數(shù)人類(lèi)癌癥中GSDME被突變或沉默，在免疫冷腫瘤中標(biāo)準(zhǔn)化療是否能引發(fā)焦亡以及焦亡的調(diào)節(jié)機(jī)制并不明確。
三陰性乳腺癌中表現(xiàn)出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平的升高，而IRE1α是最古老且進(jìn)化上最保守的ER應(yīng)激傳感器。本研究中，作者首先發(fā)現(xiàn)以XBP1的剪接作為IRE1α的RNase酶活的敏感指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)IRE1α活性與三陰性乳腺癌患者體內(nèi)紫杉烷誘導(dǎo)的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)成負(fù)相關(guān)。接著，為了探究IRE1α的RNase在紫杉烷的免疫刺激作用中的調(diào)控作用，作者使用了IRE1α的RNase活性的選擇性抑制劑ORIN1001與多西他賽對(duì)不同腫瘤進(jìn)行處理與分析，結(jié)果表明：IRE1α的RNase活性限制了多西他賽在免疫冷腫瘤TNBC中的免疫刺激作用。
抑制IRE1α的RNase活性可以使多西他賽誘導(dǎo)炎癥性腫瘤微環(huán)境，使乳腺癌免疫冷腫瘤變熱。同時(shí)作者也發(fā)現(xiàn)，ORIN1001與多西他賽的聯(lián)合使用可以將PD-L1陰性的TNBC腫瘤轉(zhuǎn)換為PD-L1高表達(dá)的腫瘤，提高其對(duì)ICIs的敏感性。通過(guò)scRNA-seq與細(xì)胞譜系分析等手段，作者發(fā)現(xiàn)盡管多西紫杉醇在免疫冷TNBC中誘導(dǎo)I型IFN反應(yīng)，但I(xiàn)RE1α RNase限制了多西紫杉醇啟動(dòng)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的能力，IRE1α RNase活性抑制使多西他賽募集和激活抗原呈遞細(xì)胞，這些細(xì)胞交叉呈遞初始CD8+T細(xì)胞并啟動(dòng)免疫冷TNBC中的抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。
接著，作者闡明了聯(lián)合治療的作用方式，聯(lián)合治療并不會(huì)直接對(duì)免疫細(xì)胞起作用，其免疫刺激作用來(lái)源于癌細(xì)胞，癌細(xì)胞IRE1α RNase活性抑制可以使多西他賽引發(fā)NLRP3炎性小體依賴性焦亡，從而使免疫冷腫瘤變熱。而后，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IRE1α RNase通過(guò)RIDD途徑沉默多西他賽誘導(dǎo)的dsRNA以阻止炎癥小體激活和焦亡，且該調(diào)節(jié)過(guò)程與XBP1s無(wú)關(guān)，而在抑制IRE1α?的RNase活性后，多西他賽可以引起大量dsRNA的累積從而激活NLRP3炎性小體，引起后續(xù)的焦亡和免疫刺激。作者還提到，多西他賽除在無(wú)RNase時(shí)促進(jìn)dsRNA積累也可以獨(dú)自上調(diào)激活NLRP3炎癥小體成分的激活水平。接下來(lái)，作者發(fā)現(xiàn)p53在腫瘤中的缺失決定了dsRNA積累和焦亡的發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中的特異性誘導(dǎo)，p53對(duì)聯(lián)合治療誘導(dǎo)產(chǎn)生dsRNA的過(guò)程有抑制作用，p53（轉(zhuǎn)錄水平）與IRE1α（轉(zhuǎn)錄后水平）共同阻止紫杉烷誘導(dǎo)的dsRNA產(chǎn)生。最后，作者發(fā)現(xiàn)dsRNA與NLRP3炎性小體的激活并不直接相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)ZBP1這種dsRNA感受器介導(dǎo)了感受大量產(chǎn)生的dsRNA并激活NLRP3炎性小體的作用。
總之，本文確定了一種新的免疫冷腫瘤的抗腫瘤免疫激活的機(jī)制，在該機(jī)制中，腫瘤劫持了一種古老的應(yīng)激反應(yīng)，從而沉默了由化療產(chǎn)生的治療性損傷所誘導(dǎo)的危險(xiǎn)信號(hào)，以達(dá)到防止抗腫瘤免疫的激活的結(jié)果。對(duì)該導(dǎo)致沉默的蛋白R(shí)Nase功能進(jìn)行抑制可以一定程度上使免疫冷腫瘤變熱，使其對(duì)化療-免疫療法更加敏感。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01090-0
原文引用：10.1016/j.cell.2024.09.032
