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期刊名：JACS

DOI：10.1021/jacs.4c13210

環(huán)胺，特別是吡咯烷，是天然產(chǎn)物和合成結(jié)構(gòu)單元中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，通過C（sp³）?H官能化的外周官能化已經(jīng)成為一種流行的方法，為修飾這些胺提供了有效的方法。與這種外周官能化相反，“骨架重塑”涉及解構(gòu)和重新編輯核心環(huán)結(jié)構(gòu)，這種轉(zhuǎn)化可以分為兩個(gè)階段：惰性鍵的斷裂和進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。這允許吡咯烷框架通過插入或收縮反應(yīng)轉(zhuǎn)化為不同大小的環(huán)胺或通過置換反應(yīng)轉(zhuǎn)化為碳環(huán)。發(fā)展用于轉(zhuǎn)化吡咯烷的通用方法仍然面臨重大挑戰(zhàn)，特別是在涉及C-N鍵斷裂的第一階段。

已經(jīng)開發(fā)出了無張力吡咯烷體系的開環(huán)例子，其可以被分類為三種機(jī)理不同的方法。一種方法是季銨鹽的親核取代的馮布勞恩型反應(yīng)（圖1C）。此外，BAr?₃催化的開環(huán)最近已成為獲得銨中間體的另一種方法。另一個(gè)傳統(tǒng)的例子是環(huán)胺的α-氧化，然后形成半縮醛胺（醚），其中所得醛通過氧化和脫羧過程進(jìn)一步進(jìn)行官能化。還原性C-N鍵斷裂較少使用。早期的例子代表了使用氫氣與過渡金屬的環(huán)胺氫解。此后，羰基的單電子還原提供氨基酮基自由基作為還原性C-N鍵斷裂的新選擇。這些高度還原性的方法面臨著選擇還原性開環(huán)后的官能化仍然限于涉及碳負(fù)離子中間體的轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)。這種限制可能是由于所得自由基比母體化合物更容易進(jìn)一步還原。對(duì)強(qiáng)還原條件和化學(xué)計(jì)量還原劑的要求可以進(jìn)一步將伴隨的碳自由基還原成碳負(fù)離子。作者重點(diǎn)研究了通過光氧化還原催化實(shí)現(xiàn)的催化方法。通常，酰胺的還原需要遠(yuǎn)超出標(biāo)準(zhǔn)光催化劑范圍的高還原能力。然而，芳香酰胺具有相對(duì)較小的負(fù)還原電位，使其成為一種可行的選擇。作者設(shè)想使用高還原性光氧化還原催化劑還原芳香酰胺將是一種成功的組合，可實(shí)現(xiàn)基于自由基的吡咯烷C?N鍵斷裂。

首先作者進(jìn)行了條件篩選。作者發(fā)現(xiàn)Zn（OTf）₂和Ir（4-Fppy）₃的組合顯著提高了轉(zhuǎn)化率，以92%的產(chǎn)率提供2a。

接下來作者進(jìn)行了底物拓展。

為了深入了解這種還原性C?N鍵斷裂的機(jī)制細(xì)節(jié)，作者進(jìn)行了一個(gè)自由基時(shí)鐘實(shí)驗(yàn)。吡咯烷1aa與環(huán)丙基部分的處理得到烯烴2aa在一個(gè)良好的產(chǎn)率，表明環(huán)丙基原基自由基在吡咯烷開環(huán)的中間體。我們接下來檢查了N-酰基在該反應(yīng)中的作用。2-甲基取代的吡咯烷軸承三個(gè)不同的N-酰基取代基，1a，1ab，和1ac進(jìn)行既定的條件。1a以88%的分離收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物2a。相反，當(dāng)使用乙酰基吡咯烷1ab和三氟乙酰基吡咯烷1ac作為起始原料時(shí)，沒有觀察到反應(yīng)。作者推測，在1ab和1ac的情況下，沒有發(fā)生從激發(fā)的光催化劑到酰胺羰基的單電子轉(zhuǎn)移。為了深入了解Zn（OTf）₂與吡咯烷1a、1ab和1ac之間的相互作用，我們檢測了¹³?C NMR對(duì)添加Zn（OTf）₂的靈敏度（圖2C）。結(jié)果表明，隨著Zn（OTf）₂用量的增加，1a和1ab的酰胺羰基碳發(fā)生了低場化學(xué)位移。相比之下，在1ac的實(shí)驗(yàn)中未觀察到變化。這些結(jié)果與Zn（OTf）₂與酰胺羰基配位促進(jìn)的苯甲酰吡咯烷1a的成功還原一致。作者測量了循環(huán)伏安法（CV）（圖2D）。在-2.68 V處觀察到1a的還原峰。雖然在1ab中沒有檢測到明顯的峰，但在1ac中觀察到了還原的開始。考慮到乙酰基比苯甲酰基更難用類似的叔酰胺還原，1ab的還原峰似乎遠(yuǎn)離當(dāng)前條件下的可測量范圍。作者接下來探索了芳酰基的作用（圖2 E）。具有富電子或中性芳酰基取代基的吡咯烷（1ad、1af和1g）適合于該反應(yīng)，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率提供相應(yīng)的產(chǎn)物。Cl取代的吡咯烷1af也反應(yīng)而產(chǎn)率沒有降低，而CF?₃取代的苯甲酰基吡咯烷1ag以中等產(chǎn)率提供產(chǎn)物，并且與高度缺電子的CN取代的1ah的反應(yīng)沒有進(jìn)行。

作者提出了開環(huán)反應(yīng)的合理機(jī)理。首先，激發(fā)態(tài)光氧化還原催化劑?*IrIII在藍(lán)色LED的照射下產(chǎn)生（IrIII → *IrIII）。從?*IrIII到1′（1和Zn（OTf）₂的絡(luò)合物）發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），然后吡咯烷開環(huán)，得到自由基中間體（*IrIII → IrIV）。開環(huán)產(chǎn)生的烷基隨后將經(jīng)歷來自γ-萜品烯的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）得到γ-萜品烯衍生的基團(tuán)，其隨后將被IrIV氧化成陽離子（IrIV?→?IrIII）。最后，質(zhì)子從γ-萜品烯衍生的陽離子轉(zhuǎn)移到亞氨酸鋅，再生Zn（OTf）₂，提供所需的開環(huán)產(chǎn)物2。

為了進(jìn)一步探索該催化體系的自由基反應(yīng)性，作者研究了通過分子間自由基加成形成C-C鍵（方案2）。首先，作者使用苯乙烯衍生物進(jìn)行烯基化。吡咯烷1a與苯乙烯（3a）在不存在γ-萜品烯的情況下反應(yīng)得到具有良好（Z）異構(gòu)體選擇性的烯基化產(chǎn)物4a，盡管產(chǎn)率較低。4-甲基苯乙烯（3b）和1-氟-4-乙烯基苯（3c）也可以產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物4 b和4c。此外，用烯丙基砜3d處理吡咯烷1h，通過消除芳基磺酰基自由基得到烯烴5。吡咯烷1g與3a的反應(yīng)通過產(chǎn)生芐基陽離子得到內(nèi)酯6a，然后環(huán)化并同時(shí)得到異丁烯。這種轉(zhuǎn)化突出了光氧化還原催化的效用，其能夠?qū)崿F(xiàn)受限的單電子轉(zhuǎn)移。其它取代的苯乙烯，如3b、3c和3e，在該內(nèi)酯形成反應(yīng)中是容許的。此外，1-乙炔基-4-甲基苯（7）也參與自由基加成反應(yīng)，主要由吡咯烷1g生成苯乙烯的（Z）-異構(gòu)體8。

為了證明該方案的合成效用，作者將L-羥基脯氨酸衍生物置于最佳條件下以轉(zhuǎn)化為骨架編輯的化合物（方案3）。醇1al的反應(yīng)以97%的產(chǎn)率得到內(nèi)酯2al，推測是通過lewis酸輔助的內(nèi)酯化形成的。O-乙酰基變體1am有效地轉(zhuǎn)化為開環(huán)產(chǎn)物2am。當(dāng)乙酰基被甲磺酰基取代時(shí)（1an），氮丙啶2an通過分子內(nèi)SN 2方式得到。值得注意的是，這種氮丙啶化發(fā)生在通過柱色譜法的純化過程中。橋連雙環(huán)化合物1ao和1ap反應(yīng)順利，分別以較好的產(chǎn)率得到對(duì)映體純的四氫呋喃2ao和γ-內(nèi)酯2ap。值得注意的是，2ap是2al的對(duì)映體，如通過旋光度測量所證實(shí)的。該方案成功地產(chǎn)生光學(xué)活性化合物，利用衍生自L-羥脯氨酸的立體化學(xué)。

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