Davis、Koh及其同事最近提出了使用光催化技術來開發一種“加帽和糖基化”的方法，用于天然糖的位點和立體選擇性C-糖基化。在未受保護的碳水化合物的合成操作中使用光催化直接對原位形成的硫代糖苷進行自由基官能改造，該方法可以繞過對保護基團的需求，克服了傳統化學的局限性。這種方法對于合成復雜的糖鏈和進行蛋白質的翻譯后修飾具有重要意義，對于生物醫學研究和新藥開發等領域具有潛在的應用價值。
在各種方法中，使用氫原子轉移（HAT）試劑與選擇性活化C-H鍵的分子識別基團結合來修飾C2、C3和C4位點的碳水化合物的光催化策略，因其無需保護基的性質脫穎而出（Scheme 1a）。眾所周知，盡管受限于被保護的的糖基部分以及苛刻的條件或試劑，但是硫代糖苷仍是C-糖基化的關鍵中間體。最近，硫代糖苷類被報道為光化學C-糖基化方法的可行中間體（Scheme 1b）。在2022年，Koh及其同事報道了糖基砜與SOMOphiles 通過雜芳基糖基砜、Hantzsh酯和乙酸銫之間形成電子供體-受體復合物（EDA）而偶聯。該方法由鈕大文等人改進，其使用催化量的釕光催化劑和未保護的糖基亞磺酸酯在藍色LED照射下反應，使得反應可以在水相中進行。上述方法都可以高選擇性產生α-異構體，這可能歸因于α-異構體糖基自由基及其過渡態的能量較低。在種類繁多的SOMOphiles之中，鈕大文課題組利用已知的雙重光/鎳催化將烯丙基糖基砜偶聯到芳基鹵化物上。在這種情況下，由于C2-OH基團與連接的鎳金屬的相互作用，立體選擇性向更罕見的β-異構體移動。
這些報道的合成途徑需要從受保護的糖基或聚糖部分預先合成硫代糖苷。天然糖的位點和立體選擇性修飾是糖化學研究的最終目標。但是，其在效率、選擇性和生物相容性方面仍然具有挑戰性。Shoda的研究小組已經報道了對未保護糖的異端直接活化，即由糖基二硫代氨基甲酸酯和2,2’-偶氮二異丁腈（AIBN）產生的糖苷自由基發生自由基Giese型加成反應（Scheme 2）。這類似于生物中的S-糖苷化，即糖苷轉移酶在生物體內選擇性地生成S-糖苷鍵。此外，Davis、Koh及其同事最近報道了從糖原位生產硫代糖苷，然后進行脫硫光氧化還原C-C偶聯方案（Scheme 2）。
此外，利用D-葡萄糖衍生的β-硫代糖苷和D-麥芽糖衍生的α-硫代糖苷可以生成相應的α-C-糖苷。這表明反應的立體選擇性與天然糖和硫代糖苷中間體的構型完全無關。根據觀察到的選擇性，DMC活化途徑遵循先前報道的機制，可能涉及兩種途徑：通過硫醇進行立體反轉的親核取代或鄰近OH基團分子內的親核進攻形成1,2-脫水物后再通過硫醇開環（Scheme 3）。在可見光照射下，以Hantzsch酯為還原劑，DABCO和DMSO為催化劑，巰基供體與丙烯酸酯反應，得到了高產率和高立體選擇性的C-糖基化產物。與Shoda的類似方案相比，光氧化還原生成糖苷自由基的效率更高，同時減少了副產物的產生（如1,5-脫水葡萄糖醇）。
加帽后的無痕活化的機制類似于先前報道的光誘導EDA依賴的脫硫裂解，隨后與適當的SOMOphile偶聯。“加帽和糖基化” 機制的一個優勢是可以一鍋法合成，不需要分離硫代糖苷中間體，這大大簡化了反應流程，提高了合成效率。通過紫外-可見光光譜研究證明了涉及溶液中的硫代糖苷、DABCO和Hanztsch酯的假定EDA復合物的形成。該復合物可以吸收可見光并引發光誘導電子轉移（PET）。PET的發生導致四氟吡啶部分發生脫硫斷裂，生成糖苷自由基和2,3,5,6四氟吡啶-4-硫醇。由于糖苷基團與適當的SOMOphile的偶聯具有立體選擇性，且偏好軸向面選擇性，這意味著反應的立體選擇性可以獨立于S-糖苷供體的C1立體化學（Scheme 4），從而為合成α-C-糖苷提供了靈活性。
該反應展示了對多種天然糖的良好適應性，能夠有效合成多種單糖、雙糖和三糖，且產率和立體選擇性均較高，這為不同糖類的合成提供了便利。SOMOphile兼容范圍同樣良好，耐受不同復雜性的α,β-不飽和羰基化合物，這一特性被擴展到硒糖苷和硫糖苷的制備（Scheme 5）。通過糖苷自由基的不同耦聯方式（如鹵烯偶聯和Minisci類型偶聯），C(sp2)-糖苷化也成為可能。將該方法擴展到O-糖苷的制備，雖然產率適中，但選擇性卻令人驚訝地偏向β-異構體。該方法經過調整，以適應類似生理條件，并應用于不同大小和折疊形式脫氫丙氨酸（Dha）標記蛋白的C-糖基化。推測該反應的立體選擇性與小分子糖基化相似，并且在大多數實施例中觀察到這些合成翻譯后的糖基化具有很高的位點特異性，只有少量的副產物（約5%）顯示出兩個糖苷單元的添加。
?文章作者：WXL
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202414424
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