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胺類化合物是很多藥物和生物活性分子的重要組成部分，發展新型高效的碳氮鍵形成方法一直是合成方法學研究的重點。過渡金屬催化的烯丙基胺化反應由于能較好地控制區域和立體選擇性，常被用于精確地構建C(sp³)–N鍵。因脂肪胺具有較強的路易斯堿性導致其常常與過渡金屬配位，從而使催化劑中毒，抑制反應的發生，所以脂肪胺參與的過渡金屬催化的不對稱烯丙基胺化報道得較少。過渡金屬催化的烯丙基取代反應和聯烯丙基取代反應在原理上具有較高的相似度，但由于過渡金屬與聯烯丙基底物發生氧化加成反應后形成的η³-聯烯丙基金屬中間體的活性相對較低，聯烯丙基取代反應往往更具挑戰性。

鎳配合物可以高效地催化烯丙基取代反應，由于其具有較低的電負性，可以在較溫和的條件下實現烯丙醇參與的烯丙基取代反應，但盡管如此，鎳催化的聯烯丙基取代反應卻幾乎沒有報道。

近日，中國科學技術大學龔流柱團隊通過鎳與氫鍵協同活化，實現了聯烯丙醇的不對稱胺化反應。含有多種取代基或官能團的聯烯丙醇都可以在溫和的條件下高對映選擇性地轉化為聯烯丙胺化合物。

在最優條件下，作者分別對胺和聯烯丙醇底物的適用范圍進行了考察。結果表明，大部分的脂肪胺、芳基仲胺以及含有各種官能團或取代基的聯烯丙醇均可順利地參與反應并以高對映選擇性得到聯烯丙胺化合物。此外，該方法可以順利地對各種藥物分子或其片段進行后期修飾，得到一系列手性聯烯丙基修飾的藥物分子。

最后，作者通過一系列的機理實驗以及DFT計算來研究反應的機理和對映選擇性控制的原因。聯烯丙醇底物首先和手性鎳配合物配位，隨后甲醇通過氫鍵與聯烯丙醇的羥基作用從而活化羥基，然后發生氧化加成得到η¹-二烯基鎳中間體。隨后胺通過外球方式進攻由η¹-二烯基鎳中間體異構化形成的η³-聯烯丙基鎳中間體。由于配體叔丁基位阻的影響，在形成(R)-過渡態時，其能量較(S)-高，因此生成(S)-構型的產物在能量上更為有利，而能量更高的(R)-η³-聯烯丙基鎳中間體則可逆地回到η¹-二烯基鎳中間體再轉化為(S)-η³-聯烯丙基鎳中間體從而實現動態動力學不對稱轉化。

基于甲醇與醇羥基的氫鍵作用，龔流柱團隊實現了首例鎳催化的聯烯丙醇的不對稱烯丙基胺化反應，高效和高選擇性地產生手性聯烯丙胺。鎳/氫鍵協同活化策略為發展新型催化劑體系和新的不對稱偶聯反應提供了新思路。

論文信息

Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Allenylic Amination of Allenols Activated by Hydrogen-Bonding Interaction with Methanol

Wen-Qian Zhang,?Zihan Lin,?Danxing Wu,?Yuhao Wang,?Prof. Hajime Hirao,?Prof. Liu-Zhu Gong

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202410743

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