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藥物的藥效基團的關鍵結構核心是雜環或碳環。這些環的大小和形狀各異，通常通過環融合或使用連接分子組合在一起，形成各種各樣的環系統。已知大多數藥物的主要結構骨架中，至少包含一個芳香環和一個雜環。然而，主要由sp3碳原子組成的稠合環或三維稠合環（3D環）是很少見的，除了在藥物化學中具有重要作用的兩類天然化合物生物堿和類固醇中發現的飽和多環骨架。我們開發了一種用簡單起始材料通過醛-炔-胺（A3）偶聯和分子內狄爾斯-阿爾得反應（IMDA）的一鍋法構建含氮融合多環系統的方法。這種多米諾反應直接以高度立體選擇性的方式生成含有氧橋和1,6-炔二烯骨架的線性或角度融合多環（見圖1）。

圖1. 通過串聯一鍋A3偶聯反應和IMDA反應合成氮雜多環骨架。

此外，我們研究了該多米諾反應在各種糠醛、二級胺和炔烴衍生物中的適用范圍，并在高立體選擇性下以良好到優異的產率分離出相應的產物。通過1H NMR、13C NMR、二維NMR和HRMS數據確定環化產物的結構，并通過單晶X射線分析進一步明確了產物（±）-27a和（±）-43a的相對立體化學特征（見圖2）。在該反應條件下，鹵素、-NO2、-OMe、TMS和TBDMS等多種官能團可以穩定存在。二級胺底物在IMDA反應中充當親雙烯體，是決定反應產物結構多樣性的主要因素。在該一鍋反應生成所需的氮雜多環產物過程中，一些未參與IMDA反應的取代基具有良好的穩定性，包括烷基、芐基、環己基、羥烷基和烯基。

圖2. 化合物（±）-27a（左）和（±）-43a（右）的ORTEP圖。

我們還進一步探索了用合成的氮雜多環骨架來進一步生成具有立體選擇性和生物學意義的多環化合物（見圖3）。令人高興的是，在所有情況下，所需產物都以良好的產率被分離出來。此外，通過進一步衍生化合物的氧橋雙環部分，可以構建具有獨特結構特征的環系統。重要的是，所有這些可獲得的多環都帶有多種官能團，從而增加結構的多樣性。通過在偶聯反應的三個底物中引入合適的官能團或取代基，還可以在這些多環骨架中構建更多的結構多樣性?？偠灾@項工作中開發的簡單合成策略允許獲得包含至少一個雜環的融合多環結構簇，可用于后續探索新的生物活性。

圖3. 氮雜多環骨架的立體選擇性合成。

論文信息

Rapid Access to Divergent Fused Polycycles Via One-Pot A3?Coupling and Intramolecular Diels-Alder Reaction

Dr. Rajashekar Reddy Narra,?Mr. Vignesh Gopalakrishnan Unnithan,?Ms. Yifan Liu,?Prof. Zhihong Guo

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202401449

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