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肽鏈通過折疊為生命體提供不計(jì)其數(shù)的必要功能。受肽鏈折疊的啟發(fā)，對合成聚合物的單鏈折疊愈發(fā)成為一種獲得功能性材料的重要手段。然而，合成聚合物單鏈折疊的可控性一直難以企及天然的肽鏈折疊過程，這主要是因?yàn)椋谡郫B肽鏈的天然過程中，以分子伴侶（molecular chaperone）和轉(zhuǎn)譯后修飾（post translational modification）為代表，非共價(jià)交聯(lián)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)會進(jìn)行實(shí)時調(diào)節(jié)以適應(yīng)并促進(jìn)肽鏈的折疊過程，這對于精確控制折疊至關(guān)重要。而目前單鏈折疊的交聯(lián)分子由共價(jià)化學(xué)鍵構(gòu)成，具有不可變的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以現(xiàn)有的分子工程手段難以實(shí)現(xiàn)這種實(shí)時調(diào)節(jié)。

為了解決這一問題，芬蘭圖爾庫大學(xué)李健維課題組首次利用動態(tài)組合化學(xué)（dynamic combinatorial chemistry，DCC）為合成聚合物的單鏈折疊過程提供了具有自適應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)的非共價(jià)交聯(lián)分子系統(tǒng)。這種方法利用間位的二硫醇苯甲酸作為分子模塊來構(gòu)建作為非共價(jià)交聯(lián)劑的動態(tài)組合分子庫（dynamic combinatorial libraries，DCLs）。分子模塊在通過去質(zhì)子化溶于pH = 7.4的磷酸緩沖溶液后，會通過硫醇的氧化來合成一系列元數(shù)各異，即化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的陰離子二硫大環(huán)以組成DCL。得益于硫醇-二硫鍵以及二硫鍵-二硫鍵之間的化學(xué)交換，DCL中分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以進(jìn)行適應(yīng)性的重組轉(zhuǎn)化，從而幫助化學(xué)系統(tǒng)達(dá)到自由能級最低的狀態(tài)。當(dāng)這些陰離子二硫大環(huán)作為交聯(lián)分子與處于構(gòu)象伸展?fàn)顟B(tài)的陽離子聚合物模板發(fā)生作用時，陰陽離子的中和會觸發(fā)疏水效應(yīng)而驅(qū)動聚合物模板的折疊。

隨著折疊過程的進(jìn)行，研究發(fā)現(xiàn)：（1）作為交聯(lián)分子的陰離子二硫大環(huán)的系統(tǒng)性化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化與聚合物的折疊過程協(xié)同進(jìn)行并且相互影響。（2）小尺寸交聯(lián)分子負(fù)責(zé)對聚合物進(jìn)行松散折疊，穩(wěn)定折疊結(jié)構(gòu)中較親水的部分，并阻斷聚合物的鏈間交聯(lián)；大尺寸交聯(lián)分子負(fù)責(zé)對聚合物進(jìn)行緊湊折疊，穩(wěn)定折疊結(jié)構(gòu)中較疏水的部分。（3）小尺寸交聯(lián)分子對折疊從其動力學(xué)中間態(tài)向熱力學(xué)平衡態(tài)的轉(zhuǎn)化具有催化作用。（4）當(dāng)體系中存在疏水藥物分子時，交聯(lián)分子可以重新進(jìn)行系統(tǒng)性的結(jié)構(gòu)調(diào)整，從而調(diào)整折疊的空間結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對疏水抗癌藥物的高載量包裹，提高對耐藥性癌細(xì)胞的藥物遞送和殺滅能力。

這項(xiàng)研究不僅為聚合物單鏈折疊提供了全新的化學(xué)方法，也首次為動態(tài)組合化學(xué)的基礎(chǔ)研究和功能開發(fā)成功引入了大分子動態(tài)這一重要的因素。

論文信息

Self-Adaptive Synthesis of Non-Covalent Crosslinkers while Folding Single-Chain Polymers

Dawei Qi,?Xuncheng Shi,?Caihong Lin,?Ferdinand Holzhausen,?Liljestr?m Ville,?Xun Sun,?Jinghui Luo,?Leena Pitk?nen,?Ya Zhu,?Jessica Rosenholm,?Sirpa Jalkanen,?Jianwei Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202408670

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