近日，西湖大學理學院鄧力團隊在著名化學雜志《美國化學會志》上發表了題為“Synthesis of a-Aminonitriles via Ammonium-catalyzed Reactions of Aminoacetonitrile”的研究論文。
ɑ-氨基腈不僅是用途極其廣泛的合成砌塊，也是具有生物活性天然產物以及藥物分子如新冠藥物Paxlovid的結構單元。早在1850年，Strecker就報道了通過醛、伯胺和氰化物制備a-氨腈的合成方法。由于ɑ-氨基腈的重要性， Strecker反應得到廣泛且深入研究，相關合成和轉化文獻數以千計，成為有機合成中最知名的人名反應之一。此外，手性a-氨腈結構也越來越多地被發現存在于許多生物活性分子中。因此，手性ɑ-氨腈的不對稱合成在過去的三十年中引起了極大關注。其中，催化不對稱Strecker反應尤其成為研究和應用最多的不對稱方法之一（圖1A）。然而，Strecker反應的必需使用化學計量的毒性氰化試劑，如氰化物鹽和三甲基氰硅烷（TMSCN）等，使得Strecker反應不僅危害環境，甚至操作危險。因而，開發反應操作簡單、可兼容水氧而廣泛適用且綠色環保的ɑ-氨腈合成方法具有重要意義和廣闊的應用前景。
鄧力教授團隊開發了一種a-氨腈的綠色合成策略。該策略選用廉價易得且無毒的氨基乙腈鹽酸鹽（12 $/kg）為起始原料。相比于目前常用的Strecker反應，該方法避免了劇毒性氰化試劑如氫氰酸、氰化鈉（鉀）和三甲基氰硅烷等。在季銨鹽催化下，氨基乙腈衍生物與結構種類多樣的親電試劑發生親電親核反應，實現結構多樣的a-氨腈的綠色合成（圖1D）。1987年，Tsuge和同事報道了N-(1-氰基烷基亞胺)的烷基化反應。然而，反應需要消耗化學計量的二異丙基胺基鋰（LDA），由于LDA對水氧都極其敏感，反應必須在無水無氧的苛刻條件下方可進行。Tsuge也報道了在0.1-1.1倍當量的1,8-二氮雜雙環（5.4.0）十一-7-烯（DBU）介導下的 1,4-加成反應（圖1C）。鄧力團隊發現在0.1當量廉價并且與水氧兼容的季銨鹽商品試劑（如四丁基溴化銨[TBAB]等）作用下，N-芳亞胺氨基乙腈可與烷基溴和共軛加成受體發生反應生成消旋體ɑ-氨腈。作者進一步展示了，在手性季銨鹽催化下，N-芳亞胺氨基乙腈可發生不對稱1,4-加成反應生成高光學活性的手性ɑ-氨腈。這一策略不僅同時適用于合成具有ɑ-叔碳中心和ɑ-季碳中心的ɑ-氨腈，而且還能合成具有相鄰手性中心的ɑ-氨腈。值得關注的是，作者還展示了這些反應可放大克級甚至十克級規模，又展示了?ɑ-氨腈產物的N-芳亞胺基團可輕易水解去除。上述策略選用無毒原料和試劑，操作簡單，廣泛適用于結構多樣的ɑ-氨腈合成，可放大生產，可衍生合成，因此具有發展成為通用性a-氨腈綠色合成的前景。西湖大學柳祥圓博士、鄧禹博士，鄧恬然博士為共同第一作者，通訊作者是西湖大學鄧力教授和羅濟生副研究員。
圖1.ɑ-氨腈的合成方法
在文章中，作者選用商業可得且廉價無毒的氨基乙腈鹽酸鹽為腈源和起始原料合成a-氨腈（氨基乙腈鹽酸鹽零售價：19 美元/公斤， Adamas；大宗價格：12 美元/公斤，南京九山化工），從而避免了使用毒性氰基化試劑。以廉價易得的季銨鹽為催化劑（芐基三乙基溴化銨[benzyltriethylammonium bromide, Et3NBnBr, BTEAB]: 零售價：47 美元/公斤，江蘇艾康；四丁基溴化銨[tetrabutylammonium bromide, TBAI]: 零售價：73 美元/公斤，江蘇艾康），N-苯乙亞胺氨基乙腈(17a)與多種親電試劑的反應可合成消旋體a-叔碳氨腈（20,?圖2A）。此外，N-苯甲亞胺氨基乙腈（12）與親電試劑相繼發生兩次反應還可生成a-季碳氨腈（22， 23）。作者進一步展示了此類反應可放大至十克級規模（23H-J,?圖2B）。
圖2.消旋體ɑ-氨腈的合成
在手性a-氨腈的合成中，研究人員首先考察了N-芳亞胺氨基乙腈17在季銨鹽催化劑C-1促進下與巴豆醛的反應（圖3A）。在-20?oC時，N-（對硝基苯基）亞甲基氨基乙腈（17b）與巴豆醛（8a）的反應的1小時轉化率為65%。反應產物24ba的dr值為51:49，兩個非對映體的er值分別為90:10 和85:15。作者推測，低dr值是由于24ba的Ca-立體中心通過中間體24ba-I發生差向異構化（圖3B）。進而，作者設想，利用甲基取代醛亞胺中的氫可在碳負離子中間體24Aa-I的甲基和腈基之間引入1,3-烯丙基張力（圖3C），從而可能阻止24Aa差向異構化轉化為24Aa’。當使用N-對硝基苯乙亞胺氨基乙腈（17A）作為底物時，在-20?oC下，反應在1小時內即可完成，生成24Aa（dr為90:10，er值為94:6）。作者發現，反應混合物在反應條件下持續再攪拌56小時后，24Aa的dr值從90:10降至54:46。通過將溫度降至-40?oC后，反應生成立體選擇性穩定的產物24Aa（94:6 dr，93.5:6.5 er，圖3A），且反應亦在3小時內完成。深入篩選發現，若將硝基替換為酯基或三氟甲基，在相應反應中僅能監測到原料水解的產物而無目標加成產物（17B，C，圖3A）。
圖3.手性ɑ-氨腈的催化不對稱合成開發
經過催化劑與反應條件優化、苯酚類添加劑篩選等研究后，作者確定了催化劑C-4為最優催化劑的最佳反應條件。之后，研究人員以N-對硝基苯乙亞胺氨基乙腈（17A）作為標準底物，對不飽和醛的普適性進行了探索。該反應具有優秀的官能團兼容性，可合成了一系列具有相鄰手性中心的ɑ-叔碳氨腈25（圖4）。
圖4.催化不對稱合成ɑ-叔碳氨腈的底物范圍研究
在手性季銨鹽C-5催化下，ɑ-氨腈28消旋體也可與不飽和醛發生高立體選擇性加成反應生成手性a-季碳氨腈。底物范圍考察顯示，反應具有廣泛的底物范圍和優異的官能團耐受性，能合成一系列具相鄰手性中心的ɑ-季碳氨腈30和31。在手性季銨鹽CD-5催化下，反應可以生成對映異構體氨腈ent-30和ent-31。值得關注的是，丙烯醛在該反應中也具有優秀的反應活性和對映選擇性。與丙烯醛的反應合成了一系列具單一手性中心的ɑ-季碳氨腈（圖5）。
圖5.催化不對稱合成ɑ-季碳氨腈的底物范圍研究
作者還開展了產物衍生化和反應放大研究。在1N?HCl作用下，手性氨腈29Aa發生亞胺水解反應生成手性氨腈33。手性氨腈33的氨基可進一步發生酰化反應，生成Cbz、alloc和氯甲酸甲酯保護的手性氨腈（34、35、40、41，圖6A、B和C）。經過CoCl2和NaBH4處理，手性氨腈35的腈基還可被還原為伯胺，隨后被酰化生成手性鄰位二胺36。此外，手性氨腈29Aa的醛基可以進一步轉化為炔烴37、ɑ,β-不飽和酯38和烯烴39。值得關注的是，手性ɑ-叔碳氨腈和ɑ-季碳氨腈的催化不對稱合成都可以通過克級規模制備，而不會影響產率和立體選擇性（圖6B、C）。同時，手性氨腈30Aa還可以發生水解反應轉化為相應的氨基酸酯衍生物42（圖6D）。
?圖6底物轉化
該研究得到了西湖大學未來產業研究中心、國家自然科學基金會重點項目（U22A20389）的資助，以及西湖大學分子科學公共實驗平臺等的支持。
鄧力實驗室簡介
西湖大學鄧力實驗室通過研發高效且實用的手性有機催化劑，以發展高選擇性不對稱合成新反應。鄧力團隊自2000年以來一直引領著弱鍵有機催化的建立和發展，許多新反應已經在導向性和多樣性合成中得到了廣泛應用，同時也已被應用于手性物質的工業生產。
