碳-碳鍵的構(gòu)建在有機合成中具有重要意義，尤其是通過芳香化合物的多取代來構(gòu)建復雜分子結(jié)構(gòu)。這類反應不僅能夠高效地為藥物合成提供多樣化的化合物來源，同時也是開發(fā)新型材料化學的重要方法。在過去幾十年中，過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應成為有機合成的核心技術(shù)，尤其是鈀催化的交叉偶聯(lián)反應，已經(jīng)在多個領(lǐng)域得到廣泛應用。
傳統(tǒng)的鈀/降冰片烯（Catellani反應）是多功能化芳香化合物的主要手段，能夠同時在碳-碘鍵的鄰位（ortho）和原位（ipso）進行官能團化。（圖1a）然而，在這一催化體系下，芳碘的C(sp2)-I還原消除反應應用較少，限制了該方法的廣泛適用性。因此，開發(fā)能夠重新構(gòu)建碳-碘鍵的反應模式具有極大的潛力，特別是在不破壞該鍵的前提下進行鄰位功能化，可以為復雜多取代芳香分子的合成提供全新途徑。
圖片來源：JACS
盡管近年來已有一些研究團隊對芳碘化合物的C(sp2)-X還原消除進行了探索，但這類反應仍面臨反應效率低、底物適用性有限等挑戰(zhàn)。基于此，本研究著力于通過鈀催化體系的創(chuàng)新設計，解決傳統(tǒng)方法在鄰位烷基化中的不足，提供一種更加高效且具有普適性的反應體系。
本研究開發(fā)了一種全新的鈀催化雙配體體系，通過結(jié)合烯烴與三烷基膦配體的協(xié)同作用，實現(xiàn)碘代芳烴的鄰位烷基化反應。（圖1e）研究者通過引入一種環(huán)狀烯烴硫配體，促進了鈀催化的鄰位烷基化反應，而體積較大的三烷基膦配體則有助于實現(xiàn)高效的C-I還原消除。
在實驗中，作者首先測試了不同類型的烯烴和膦配體組合，并通過一系列有機鈀中間體的分離與表征，揭示了雙配體在反應機制中的協(xié)同作用。實驗結(jié)果表明，環(huán)狀硫配體促進了鄰位C-H活化，三烷基膦配體則推動了C-I還原消除步驟的順利進行。最終，作者通過對碘代芳烴底物進行一系列鄰位烷基化實驗，優(yōu)化了反應條件，確保了較高的產(chǎn)物收率。
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圖片來源：JACS
本研究所開發(fā)的雙配體協(xié)同鈀催化體系為Catellani反應的進一步擴展提供了全新可能。傳統(tǒng)的Catellani反應主要局限于芳碘化合物的原位官能團化，而本研究通過引入C-I還原消除步驟，成功地實現(xiàn)了碘代芳烴的鄰位功能化，這不僅擴展了鈀催化反應的適用范圍，還為其他具有重要合成價值的芳香化合物的構(gòu)建提供了新的策略。
這一創(chuàng)新性催化體系在合成多取代芳香化合物方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，特別是在藥物化學和材料科學領(lǐng)域，能夠為復雜分子結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)建提供新的路徑。同時，該研究所揭示的雙配體協(xié)同機制也為其他金屬催化反應的設計和開發(fā)提供了有力的理論基礎，進一步推動了過渡金屬催化體系的多樣化應用。因此，本研究不僅在基礎有機合成研究中具有重要價值，還為實際應用提供了可操作的創(chuàng)新方法。
標題：Dual Ligand Enabled Pd-Catalyzed Ortho-Alkylation of Iodoarenes
作者：Xiao-Xia Wang and Lei Jiao*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c06544
