烯烴的多組分交叉偶聯反應已成為當代有機合成中的重要策略，尤其在藥物化學領域中扮演著關鍵角色。這類反應通過一步反應將多個簡單的反應物轉化為復雜的三維分子，從而顯著提高了合成效率。傳統的過渡金屬催化方法主要依賴于帶有輔助官能團的共軛烯烴或非活化烯烴。然而，這些方法的局限性在于，通常需要對天然存在的官能團（如醇類和醚類）進行事先改造，（圖1a）使其能夠作為配體與金屬中心配位，進而引導反應。這種額外的步驟不僅增加了反應的復雜性，還限制了反應的通用性和經濟性。盡管如此，直接利用未修飾的天然官能團作為引導基團的嘗試仍然相對較少，這主要是因為這些官能團通常與金屬中心的配位能力較弱。因此，探索一種能夠有效利用天然弱配位官能團的方法，以簡化反應步驟并擴展產物空間，具有重要的科學意義。
圖片來源：Nature Catalysis
本研究開發了一種新的鎳催化策略，能夠直接利用天然弱配位官能團，如醇、胺和酯等，作為引導基團進行非活化烯烴的多組分交叉偶聯反應。（圖1c）研究團隊通過引入陰離子雙齒配體（如乙酰丙酮配體），成功解決了這一難題。與傳統的中性配體不同，陰離子配體在反應中能夠形成四配位、16電子結構的金屬中間體，這種結構不僅增強了金屬與弱配位基團的相互作用，還有效抑制了β-氫消除副反應，從而實現了高化學選擇性和區域選擇性。此外，通過一系列實驗驗證，研究者優化了反應條件，找到了最適合的鎳催化劑、配體、堿和溶劑組合，最終實現了非活化烯烴的高效1,2-二烯基化反應。
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圖片來源：Nature Catalysis
該研究在非活化烯烴的交叉偶聯領域取得了突破性進展。利用天然存在的弱配位官能團作為引導基團，無需額外的化學修飾，極大地簡化了反應步驟，提升了反應的經濟性和通用性。其次，陰離子配體的應用拓寬了烯烴的適用范圍，并顯著擴大了產物空間，為復雜分子的合成提供了更多可能性。這一方法不僅在藥物化學和材料科學中具有廣泛的應用潛力，還展示了陰離子雙齒配體在提升金屬催化反應選擇性方面的獨特優勢。這為未來藥物分子的設計和開發提供了重要參考。此外，該研究也為開發更多利用天然官能團的綠色化學反應開辟了新途徑，將對有機合成領域產生深遠影響。
標題：Overcoming limitations in non-activated alkene cross-coupling with nickel catalysis and anionic ligands
作者：Dong Wu1, Weiyu Kong1, Yang Bao1, Chengmi Huang1, Wei Liu *2, Yuqiang Li *2?& Guoyin Yin *1
鏈接：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01211-7
