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分享一篇發表在Nature Chemical Biology上的文章：3-Hydroxykynurenine targets kainate receptors to promote defense against infection，通訊作者是來自馬薩諸塞州總醫院的Deborah T. Hung教授和他們組的高級研究科學家Anne E. Clatworthy，Hung課題組的研究方向是結合化學和基因組方法研究感染性疾病的致病性并開發新的治療方法。

細菌感染涉及病原體和宿主之間復雜的相互作用。解決細菌感染的主要治療策略是在體外鑒定殺死或限制細菌生長的分子，然后將這些抗生素應用到體內。然而，這種方法忽略了病原體和宿主之間復雜的動態關系，以及它們之間相互作用所涉及的機制。為了闡明這種相互作用中有助于控制感染的關鍵機制，本文作者試圖鑒定一些通過改變宿主-病原體動態來使宿主恢復健康的小分子，而不是直接殺死細菌，這樣更加有利于宿主健康。

為了確定以這種方式起作用的分子，作者使用斑馬魚胚胎作為脊椎動物宿主模型進行了全生物體化學篩選，因為斑馬魚的免疫系統與哺乳動物相似，并且它們適用于經典遺傳學和抗感染化學篩選。首先作者篩選了932種已知生物活性化合物，并發現外源性添加色氨酸代謝物3-HK可以防止銅綠假單胞菌和鼠傷寒沙門氏菌的細菌感染。然而，3-HK不像傳統抗生素那樣起作用，它對鼠傷寒沙門氏菌或銅綠假單胞菌在體外生長沒有影響。除了外源性補充3-HK可以防止全身細菌感染外，抑制其犬尿氨酸途徑產生的內源性3-HK還會導致宿主對感染致敏。

鑒于3-HK的生存益處揭示了宿主犬尿氨酸途徑在免疫中的潛在機制，是促進巨噬細胞控制細菌生長的特異性代謝物，作者進一步在3-HK存在和缺失的情況下對感染的巨噬細胞進行了基因表達分析，發現色氨酸代謝僅在感染的巨噬細胞中受到抑制，3-HK水平顯著降低。作者還發現3-HK處理后的大多數轉錄變化發生在幾種離子通道中，包括電壓和配體門控離子通道，特別是Kainate受體(KAR)。隨后作者采用了化學遺傳學方法，測試KARs的已知配體是否可以在感染中重現3-HK的生存益處，并發現兩種結構不同的拮抗劑CNQX和NS 3763均具有保護宿主感染的表型，而KAR激動劑kainate具有顯著的致敏作用。

綜上，本研究發現代謝物3-HK以KAR為靶點，通過一種新的機制改變了病原體與宿主之間的相互作用，限制細菌擴張從而提高宿主的生存能力。

本文作者：MB

責任編輯：ZJ

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01635-z

文章引用：10.1038/s41589-024-01635-z

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