分享一篇發表在Nature Microbiology?上的文章Mycobacterium tuberculosis produces D-serine under hypoxia to limit CD8+ T cell-dependent immunity in mice。通訊作者是來自同濟大學醫學院的戈寶學教授、楊樺副教授以及陸軍軍醫大學葉麗林教授。
結合分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）需要應對宿主體內缺氧環境并嘗試逃避各種抗菌免疫細胞的免疫反應來實現侵染，然而Mtb如何實現這一過程仍未被徹底研究清楚。在此前的研究中發現，Mtb會在特定情況下改變蛋白表達狀態和代謝狀態來實現對侵染過程中壓力環境的適應或抵抗。在本文中，作者發現Mtb在低氧情況下通過誘導磷酸絲氨酸轉氨酶Rv0884c的表達來提高D-絲氨酸的含量，并進一步抑制CD8+ T細胞的IFN-γ分泌。
作者首先在體外誘導的低氧環境中培養Mtb H37Rv，利用代謝組學檢測發現培養上清液中的D-絲氨酸而不是L-絲氨酸顯著上調，并利用蛋白質組學發現蛋白Rv0884c（SerC）的水平在低氧環境下也顯著上調。作者隨之構建了無水四環素ATc誘導Rv0884c敲除的菌株，證明了該基因敲除減少了正常環境下D/L絲氨酸的分泌，但在低氧環境下特異性增加D-絲氨酸的分泌；利用誘導敲除菌感染細胞及小鼠，也發現細胞培養基上清液或小鼠血清及肺部的D-絲氨酸的含量在誘導敲除后顯著下降、回補野生型蛋白后回升。這些結果說明了在感染的缺氧環境中Mtb會通過Rv0884c基因誘導D-絲氨酸的分泌。
接著，作者發現缺氧環境下加入D-絲氨酸培養Mtb會抑制細菌生長、敲除Rv0884c則會促進細菌生長。而利用敲除菌感染小鼠模型時，發現回補野生型蛋白的敲除菌侵染組的細菌負載量明顯高于未回補組或者失活蛋白回補組；外加D-絲氨酸處理也會增加侵染模型中的細菌負載量。這說明D-絲氨酸損害了小鼠抗結核病的免疫能力。作者于是進一步探究D-絲氨酸對小鼠的各種免疫細胞及免疫學事件的影響。他們發現D-絲氨酸不會直接影響巨噬細胞BMDMs中Mtb細胞的存活率，但是在D-絲氨酸處理CD8+ T細胞時，雖然CD8+T細胞的激活并沒有受到抑制，但是IFN-γ的分泌會被顯著抑制，最終導致細菌負載量增加；此外，回補野生型Rv0884c的敲除菌在感染小鼠模型時也產生了和直接添加D-絲氨酸相似的效果。這說明侵染的低氧環境下Rv0884c可以增加D-絲氨酸水平抑制CD8+ T細胞的IFN-γ水平來組織免疫反應。
最后，作者也研究了D-絲氨酸抑制IFN-γ分泌的具體機制。他們發現D絲氨酸會通過抑制mTORC1激活并進一步抑制T-bet表達來阻止CD8+ T細胞IFN-γ的表達，并且使用了Biotin-D-絲氨酸捕捉其相互作用蛋白，最終發現D-絲氨酸能直接結合WDR24來阻止WDR24-SEC13的相互作用，破壞了GATOR2復合物的形成，并最終抑制mTORC1活性和后續CD8+ T細胞對Mtb的抑制。
總之，本文發現在缺氧環境下結合分枝桿菌會通過產生D-絲氨酸來抑制CD8+ T細胞的IFN-γ分泌。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01701-1
文章引用：10.1038/s41564-024-01701-1
