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▲共同第一作者：楊亮亮、汪海陽

通訊作者：彭士勇

通訊單位：五邑大學(xué)

論文DOI：10.1021/acs.orglett.4c01219?（點(diǎn)擊文末「閱讀原文」，直達(dá)鏈接）

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近日，彭士勇課題組在咪唑烷參與的環(huán)加成反應(yīng)中又取得了重大突破，實(shí)現(xiàn)了咪唑烷與雙環(huán)[1.1.0]丁烷的偶極環(huán)加成反應(yīng)，值得注意的是，這也是雙環(huán)[1.1.0]丁烷首次報(bào)道的高階偶極環(huán)加成反應(yīng)。

背景介紹

橋環(huán)體系作為母核結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子以及一些生物活性分子中，因此，如何一步構(gòu)建橋環(huán)骨架對(duì)于藥物研發(fā)有著極為重要的意義。雙環(huán)[1.1.0]丁烷(BCB)由于自身獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)，可以通過能量轉(zhuǎn)移、單電子轉(zhuǎn)移和雙電子參與的各種策略實(shí)現(xiàn)(n+3)環(huán)加成反應(yīng)(圖1A)。

由于中環(huán)體系的碳(雜)環(huán)化合物具有較大的環(huán)張力，所以合成該類化合物也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。根據(jù)彭士勇課題組之前的研究，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了咪唑烷與供體-受體環(huán)丙烷(DAC)的(5+3)環(huán)加成反應(yīng)，成功的構(gòu)建了飽和1,4-二氮雜壬烷化合物，并且在基于路易斯酸催化下雙環(huán)[1.1.0]丁烷與供體-受體環(huán)丙烷的反應(yīng)活性的相似性，進(jìn)一步提出咪唑烷能夠與雙環(huán)[1.1.0]丁烷發(fā)生偶極環(huán)化進(jìn)而構(gòu)建出中等橋環(huán)骨架體系的可能性。(圖1B)。

圖1 研究背景

本文亮點(diǎn)

作者通過使用非金屬的路易斯酸B(C₆F₅)₃為催化劑，克服了中環(huán)體系化合物存在的環(huán)張力問題，實(shí)現(xiàn)了咪唑烷/六氫嘧啶與雙環(huán)丁烷的（5+3）和（6+3）環(huán)化反應(yīng)，成功的構(gòu)筑了[5.1.1]壬烷和[6.1.1]癸烷化合物。

圖文解析

作者首先以雙環(huán)[1.1.0]丁烷1a和咪唑烷2a作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，以81%的分離收率，生成產(chǎn)物4aa（表1）。

表1 條件篩選

^aReaction conditions:1a(0.15 mmol),2a(0.1 mmol), catalyst (20 mol%), solvent (1.0 mL), rt, 2 h.^bIsolated yields.^cAt 40^oC.^dAt 0^oC for 12 h.^eCH₂Cl₂(2.0 mL).

在上述的最佳反應(yīng)條件下，作者對(duì)一系列BCB底物的應(yīng)用范圍進(jìn)行了深入研究。當(dāng)芳酮芳環(huán)上具有給電子或吸電子取代基、雜環(huán)取代基時(shí)，均能以中等至良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，脂肪酮包括鏈狀脂肪烴、環(huán)烷烴、烯烴和炔烴都展現(xiàn)出良好的底物適用性，將BCB替換為1,3-二取代BCB時(shí)，依然能夠以良好的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(圖2)。

圖2 (5+3)底物拓展

隨后作者考察了咪唑烷氮原子上不同取代基對(duì)于該反應(yīng)的影響，無論是烷基咪唑烷還是芳基咪唑烷，底物均能夠順利轉(zhuǎn)化，得到相應(yīng)的橋環(huán)化合物。緊接著作者也合成了一些非對(duì)稱的咪唑烷進(jìn)而考察了電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)對(duì)區(qū)域選擇性的影響(圖3)。

圖3 (5+3)底物拓展

根據(jù)彭士勇課題組之前的研究結(jié)果，咪唑烷的同系物六氫嘧啶可以作為1,6-偶極前體。作者在標(biāo)準(zhǔn)條件下對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，幸運(yùn)的是，上述催化條件同樣適用于該(6+3)環(huán)化過程(圖4)。

圖4? (6+3)底物拓展

隨后，作者進(jìn)行了毫摩爾級(jí)放大反應(yīng)以及產(chǎn)物的多樣性轉(zhuǎn)化，在10 mmol的反應(yīng)規(guī)模下，標(biāo)準(zhǔn)條件下依然能以77%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物4aa的羰基可以高效的發(fā)生縮合反應(yīng)、格氏反應(yīng)、Wittig反應(yīng)以及氫化反應(yīng)，且橋環(huán)骨架并未受到影響。最后通過使用氯甲酸氯乙酯經(jīng)過兩步一鍋法以定量的收率得到選擇性芐基脫除的產(chǎn)物，進(jìn)而能夠選擇性的在橋環(huán)氮原子上引入藥效分子，展示了其在合成中的潛在應(yīng)用性(圖5)。

圖5轉(zhuǎn)化應(yīng)用

最后，作者通過設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，證明該反應(yīng)是通過路易斯酸B(C₆F₅)₃對(duì)BCB進(jìn)行活化進(jìn)而受到咪唑烷的親核進(jìn)攻而發(fā)生環(huán)化的反應(yīng)路徑獲得目標(biāo)分子，而非此前由Leitch、Studer以及Glorius所報(bào)道的BCB開環(huán)生成偶極子再去進(jìn)攻另一底物的方式。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)制(圖6)。

?圖6 對(duì)照試驗(yàn)及可能的機(jī)制

總結(jié)與展望

彭士勇課題組報(bào)道了在溫和的條件下以非金屬路易斯酸B(C₆F₅)₃為催化劑，實(shí)現(xiàn)了咪唑烷與雙環(huán)[1.1.0]丁烷的(5+3)偶極環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)具有優(yōu)良的底物普適性。進(jìn)一步地在該條件下實(shí)現(xiàn)了六氫嘧啶與雙環(huán)[1.1.0]丁烷的(6+3)偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到了一系列2,6-二氮雙環(huán)[6.1.1]癸烷化合物。據(jù)我們所知，這是雙環(huán)[1.1.0]丁烷參與的首次高階偶極環(huán)加反應(yīng)，為以后基于雙環(huán)[1.1.0]丁烷參與高階偶極環(huán)加成反應(yīng)打下了基礎(chǔ)。

課題組介紹

五邑大學(xué)藥學(xué)與食品工程學(xué)院彭士勇課題組成立于2017年，研究方向?yàn)榻饘儆袡C(jī)化學(xué)，不對(duì)稱合成?，F(xiàn)已在ACS Catal., Org. Lett., J. Org. Chem.等期刊發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文30余篇，主持國家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金、廣東省教育廳、五邑大學(xué)高層次人才項(xiàng)目5項(xiàng)。

詳見課題組主頁：

https://www.x-mol.com/groups/peng_shiyong

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