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第一作者：王恒;?

共同通訊作者：孟繁柯研究員和崇慶雷副研究員

論文DOI:10.1038/s41467-024-47719-1

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本文報(bào)道了鈷催化的一分子1,3-烯炔與兩分子丙烯酸酯的多路徑串聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)建了一系列含三取代或四取代烯烴的高度官能團(tuán)化的1,3-二烯。反應(yīng)由氧化環(huán)化引發(fā)，通過三種不同途徑進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)了由配體精確控制的高化學(xué)，區(qū)域以及立體選擇性的多重鍵的構(gòu)建。

研究背景

利用簡(jiǎn)單易得的原料，開發(fā)高效和立體選擇性的串聯(lián)反應(yīng)，并將其應(yīng)用于藥物化學(xué)、全合成和材料科學(xué)中重要化合物的合成是有機(jī)合成中重要的研究領(lǐng)域之一。炔烴是一類易于獲取且用途廣泛的化學(xué)原料。催化的區(qū)域和對(duì)映選擇性的炔烴雙官能化反應(yīng)，為向炔烴骨架上快速引入多個(gè)官能團(tuán)提供了便捷的合成途徑。然而，目前通過分子間的炔烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)，通常僅能將硅基、硼酸酯基、氨基以及羧基引入炔烴骨架上，對(duì)映選擇性地引入多個(gè)碳碳鍵的反應(yīng)目前報(bào)道仍然較少。以炔烴為原料，鎳或者鈷催化的炔烴與醛、亞胺或者烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)可以立體選擇性地構(gòu)建高度官能團(tuán)化的烯烴產(chǎn)物，然而反應(yīng)通常僅只能由一分子炔烴和一分子醛、亞胺或者烯烴經(jīng)歷一次氧化環(huán)化完成，產(chǎn)物無法經(jīng)歷第二次氧化環(huán)化。

研究出發(fā)點(diǎn)

基于以上研究現(xiàn)狀及面臨的問題，鈷作為第一過渡金屬中的代表性元素，具有豐富的氧化態(tài)和配位數(shù)，因此常常具有更多樣化的反應(yīng)模式。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所孟繁柯課題組一直致力于發(fā)展新型鈷催化反應(yīng)研究。作者設(shè)想能否能通過鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯通過氧化環(huán)化然后再經(jīng)歷不同的基元反應(yīng)，直接將兩分子的丙烯酸酯引入到炔烴骨架中，實(shí)現(xiàn)向炔烴骨架中立體選擇性地引入多根碳碳鍵，從而將炔烴發(fā)散性地轉(zhuǎn)化為各種不同結(jié)構(gòu)的高度官能化的烯烴。要實(shí)現(xiàn)上述設(shè)想存在以下挑戰(zhàn)：首先，鈷催化劑需要精確控制反應(yīng)中各個(gè)步驟的化學(xué)、區(qū)域以及立體選擇性；其次，與丙烯酸酯相比較較而言，炔烴具有能量更低的LUMO軌道以及對(duì)金屬中心具有更高的親和力，因此炔烴更易于發(fā)生自身的氧化環(huán)化并且更易于與金屬中心配位然后插入金屬環(huán)中間體。另外，對(duì)于1,3-烯炔和丙烯酸酯的串聯(lián)反應(yīng)，氧化環(huán)化過程的區(qū)域選擇性（四種可能性）和后續(xù)的轉(zhuǎn)化的選擇性難以被調(diào)控。最后，相較于之前的報(bào)道的1,3-烯炔和乙烯的串聯(lián)反應(yīng)，1,3-烯炔和丙烯酸酯的反應(yīng)由于具有更多的反應(yīng)路徑，反應(yīng)更加容易變雜。

圖文解析

在建立好反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，以鈷和手性膦配體原位形成的絡(luò)合物作為催化劑的條件下，反應(yīng)可以順利實(shí)現(xiàn)一系列三級(jí)、二級(jí)、一級(jí)烷基以及芳基取代1,3-烯炔和丙烯酸酯的對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)（圖1）。所有參與反應(yīng)的底物均被轉(zhuǎn)化為含單一立體構(gòu)型的三取代烯烴的手性1,3-二烯。出乎意料的是，芳基取代1,3-烯炔參與反應(yīng)得到的1,3-二烯的三取代烯烴的幾何構(gòu)型不同于烷基取代的1,3-烯炔參與反應(yīng)形成的1,3-二烯產(chǎn)物中的三取代烯烴的幾何構(gòu)型。

圖1 鈷催化1,3-烯炔與丙烯酸酯對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)

含有四個(gè)碳取代基的四取代烯烴不僅是生物活性分子中的常見結(jié)構(gòu)單元，而且也是向碳骨架上引入各種官能團(tuán)的重要的中間體。盡管催化的內(nèi)炔雙官能化反應(yīng)可以向炔烴骨架上直接引入兩個(gè)碳取代基，但這類反應(yīng)目前仍然存在較大的局限性。尤其是，當(dāng)有質(zhì)子源存在的情況下，要實(shí)現(xiàn)兩個(gè)烯烴分子同時(shí)與一分子炔烴的反應(yīng)具有巨大的挑戰(zhàn)性，因?yàn)樘?金屬鍵的質(zhì)子化與碳-碳鍵形成反應(yīng)具有競(jìng)爭(zhēng)性。此外，這種策略在1,3-烯炔的轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用目前還未見報(bào)道。

通過反應(yīng)條件篩選，我們發(fā)現(xiàn)在雙膦配體3b存在下，鈷催化空間位阻較小的一級(jí)烷基和二級(jí)烷基取代的1,3-烯炔和丙烯酸酯的串聯(lián)反應(yīng)，可以選擇性地得到含四取代烯烴的1,3-二烯產(chǎn)物（圖2）。反應(yīng)可以兼容各種官能團(tuán)，例如鹵素、氨基、酯基、羥基等等。當(dāng)二級(jí)烷基取代的1,3-烯炔參與反應(yīng)時(shí)，我們觀察到1,3-二烯產(chǎn)物中四取代烯烴構(gòu)型發(fā)生異構(gòu)。三級(jí)烷基和芳基取代的1,3-烯炔無法被反應(yīng)兼容，可能是因?yàn)?,3-烯炔上的取代基較大的空間位阻阻礙了丙烯酸酯插入鈷雜環(huán)金屬中間體。

圖2 鈷催化1,3-烯炔與丙烯酸酯串聯(lián)反應(yīng)制備含四取代烯烴的1,3-二烯

通過直接引入兩個(gè)碳-碳鍵來編輯炔烴的碳骨架從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的構(gòu)建是一種快速合成復(fù)雜分子的重要策略。盡管通過形成兩個(gè)碳-碳σ鍵來實(shí)現(xiàn)炔烴三鍵向單鍵轉(zhuǎn)化的反應(yīng)目前有少量報(bào)道，然而將炔烴的兩個(gè)碳與兩個(gè)烯烴分子的兩個(gè)π鍵連接起來從而將炔烴的碳-碳三鍵轉(zhuǎn)化碳-碳單鍵的催化方法目前仍見報(bào)道。雖然烯炔復(fù)分解通過一分子炔烴與一分子烯烴生成兩個(gè)π鍵從而可以促使炔烴的碳-碳三鍵轉(zhuǎn)化為碳-碳單鍵，但是對(duì)于一分子炔烴與兩分子烯烴的串聯(lián)反應(yīng)，立體選擇性地構(gòu)建含有兩個(gè)三取代烯烴的反應(yīng)目前仍未見報(bào)道。

我們?cè)O(shè)想通過選擇合適的配體來調(diào)節(jié)丙烯酸酯的 β-H 消除、質(zhì)子化和插入的相對(duì)速率或許可以實(shí)現(xiàn)上述反應(yīng)。通過條件篩選，我們發(fā)現(xiàn)在CoI₂和雙膦配體3k原位形成的鈷絡(luò)合物作為催化劑的條件下，一級(jí)烷基取代1,3-烯炔和丙烯酸酯通過串聯(lián)反應(yīng)可以得到含有兩個(gè)三取代烯烴的1,3-二烯產(chǎn)物，同時(shí)將1,3-烯炔中炔烴的碳-碳三鍵轉(zhuǎn)化為單鍵（圖3）。反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)兼容性，并且值得注意的是，反應(yīng)得到的含兩個(gè)三取代烯烴的1,3-二烯產(chǎn)物具有單一的立體構(gòu)型。

圖3 鈷催化1,3-烯炔與丙烯酸酯串聯(lián)反應(yīng)制備含兩個(gè)三取代代烯烴的1,3-二烯

為了探究反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列的氘代實(shí)驗(yàn)（圖4）。氘代實(shí)驗(yàn)證實(shí)在對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)中，第一次氧化環(huán)化得到到的鈷雜戊烯中間體的烯基碳-鈷鍵發(fā)生了一次質(zhì)子解反應(yīng)。另外產(chǎn)物中的甲基上的三個(gè)氫原子有一個(gè)氫原子是來自于丙烯酸酯底物。在生成含有四取代烯烴的1,3-二烯反應(yīng)中，產(chǎn)物中的兩個(gè)酯基α位在反應(yīng)過程中均發(fā)生了質(zhì)子化。通過EPR實(shí)驗(yàn)表明二級(jí)烷基取代1,3-烯炔參與反應(yīng)時(shí)，鈷雜環(huán)戊烯中間體中的烯基碳-鈷鍵可能通過均裂產(chǎn)生了烯基自由基，從而導(dǎo)致產(chǎn)物中的四取代烯烴發(fā)生Z/E異構(gòu)。對(duì)于生成含有兩個(gè)三取代烯烴的1,3-二烯反應(yīng)中，除了產(chǎn)物中的兩個(gè)酯基α位在反應(yīng)過程中均發(fā)生了質(zhì)子化外，另外通過氘代實(shí)驗(yàn)作者還觀察到1,3-烯炔底物炔丙基位上的氫在反應(yīng)中轉(zhuǎn)移到甲基鄰位的亞甲基上。

圖4 機(jī)理實(shí)驗(yàn)

基于以上機(jī)理實(shí)驗(yàn)，作者提出了反應(yīng)可能的催化循環(huán)（圖5）。對(duì)于鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯的對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)，首先一價(jià)鈷絡(luò)合物I促使1,3-烯炔和丙烯酸酯發(fā)生區(qū)域選擇性氧化環(huán)化得到鈷雜環(huán)戊烯中間體III，隨后發(fā)生質(zhì)子解和β-H消除得到三烯中間體IV。三烯中間體IV與第二分子丙烯酸酯發(fā)生第二次區(qū)域和對(duì)映選擇性氧化環(huán)化，然后質(zhì)子解得到烯丙基鈷中間體VI。當(dāng)R¹為芳基取代基時(shí)，中間體VI會(huì)直接發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物VIII；當(dāng)R¹為位阻更大的烷基取代基時(shí)，中間體VI會(huì)先發(fā)生烯丙基異構(gòu)然后再發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物IX，同時(shí)重生催化劑I，完成催化循環(huán)。對(duì)于鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯串聯(lián)反應(yīng)得到含四取代烯烴的1,3-二烯反應(yīng)中，一價(jià)鈷絡(luò)合物X促使1,3-烯炔和丙烯酸酯發(fā)生區(qū)域選擇性氧化環(huán)化得到鈷雜環(huán)戊烯中間體XII，然后第二分子的丙烯酸酯插入到中間體XII中，隨后發(fā)生質(zhì)子解得到產(chǎn)物8。當(dāng)二級(jí)烷基取代1,3-烯炔參與反應(yīng)時(shí)，由于1,3-烯炔底物位阻增大導(dǎo)致第二分子的丙烯酸酯遷移插入受阻，從而導(dǎo)致中間體XII中烯基碳-鈷鍵發(fā)生均裂生成烯基自由基中間體XV。烯基自由基中間體XV構(gòu)型翻轉(zhuǎn)從而導(dǎo)致產(chǎn)物中的四取代烯烴出現(xiàn)Z/E異構(gòu)（XII→XV→XVI→XVII）。對(duì)于鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯串聯(lián)反應(yīng)制備含四取代烯烴的1,3-二烯反應(yīng)中，一價(jià)鈷絡(luò)合物XIX促使1,3-烯炔和丙烯酸酯發(fā)生區(qū)域選擇性氧化環(huán)化得到鈷雜環(huán)戊烯中間體XXI，然后發(fā)生選擇性β-H消除，第二分子丙烯酸酯遷移插入，質(zhì)子解得到中間體XXIV。接下來通過Co-H插入和β-H消除得到熱力學(xué)更加穩(wěn)定的三烯中間體XXVI。最后經(jīng)歷化學(xué)和區(qū)域選擇性Co-H插入，然后質(zhì)子解得到產(chǎn)物10，同時(shí)重生催化劑完成催化循環(huán)。

圖5 可能的催化循環(huán)機(jī)理

總結(jié)展望

本文報(bào)道了一種鈷催化的1,3-烯炔和丙烯酸酯的多路徑串聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)以高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性地制備了一系列含有多取代烯烴和/或者手性中心的高度官能團(tuán)化的1,3-二烯產(chǎn)物。本文實(shí)現(xiàn)了一分子 1,3-烯炔與兩分子親電性烯烴的催化發(fā)散性串聯(lián)反應(yīng)，扭轉(zhuǎn)了底物固有的反應(yīng)性偏好。機(jī)理研究證實(shí)不同的反應(yīng)路徑由配體精確控制。這些發(fā)現(xiàn)揭示了鈷催化的基于氧化環(huán)化過程的串聯(lián)反應(yīng)的獨(dú)特反應(yīng)路徑，為設(shè)計(jì)鈷催化的串聯(lián)反應(yīng)提供新的思路，為復(fù)雜分子的合成提供了新的策略，推動(dòng)了有機(jī)鈷化學(xué)的進(jìn)步。

導(dǎo)師介紹

孟繁柯

https://www.x-mol.com/university/faculty/46702

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