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位于細胞表面的膜蛋白在信號轉(zhuǎn)導、物質(zhì)運輸、細胞間交互作用等多種生物過程中發(fā)揮重要作用，其功能障礙與許多疾病密切相關(guān)，是重要的藥物靶點。由于膜蛋白的分子結(jié)構(gòu)較為復雜且處于細胞膜這一特殊環(huán)境，使其精準調(diào)控面臨巨大挑戰(zhàn)。現(xiàn)有藥物大多作用于靶蛋白的特定位點來阻斷或調(diào)節(jié)其功能，然而，許多蛋白質(zhì)并不能被這種方式有效調(diào)控。對此，靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)利用內(nèi)源性降解系統(tǒng)，可直接降低蛋白質(zhì)的含量而消除其整體功能，目前已開發(fā)了LYTAC/KineTAC/AbTAC和GluTAC等針對膜蛋白的降解技術(shù)，分別借助細胞表面特定媒介（如溶酶體靶向受體/細胞因子受體/E3連接酶）或溶酶體靶向多肽，將靶標膜蛋白（POI）運輸至溶酶體進行降解。

近期，浙江大學錢玲慧研究員團隊報道了一類新型抗體-多肽偶聯(lián)物（Ab-CMAs），利用分子伴侶介導的自噬（CMA）實現(xiàn)膜蛋白的靶向降解，該過程不依賴細胞表面其他受體或E3連接酶，為膜蛋白的選擇性降解提供了新的方法。

CMA是一種獨特的溶酶體蛋白水解途徑，由胞質(zhì)內(nèi)分子伴侶Hsc70介導底物蛋白經(jīng)溶酶體膜蛋白LAMP2A進入溶酶體而被選擇性降解。Ab-CMA策略將靶向CMA的多肽（KFERQKILDQRFFE）共價偶聯(lián)至商業(yè)化單克隆抗體（以靶向EGFR、PD-L1或HER2的單抗為例），在不同細胞系中實現(xiàn)了濃度、時間依賴型的靶標降解。機制研究實驗表明，Ab-CMA誘導的膜蛋白降解依賴溶酶體，并且需要CMA通路的關(guān)鍵標志物——LAMP2A和Hsc70的參與，表明Ab-CMA通過分子伴侶介導的自噬誘導細胞表面膜蛋白“由外到內(nèi)”的靶向降解。

在細胞層面驗證Ab-CMA的降解功能后，作者以靶向EGFR的西妥昔單抗（Ctx）為例，評估了偶聯(lián)多肽的Ctx-CMA在荷瘤小鼠模型中的腫瘤抑制能力，結(jié)果表明，該抗體偶聯(lián)物的抑瘤效果顯著優(yōu)于未修飾的抗體，并且腫瘤組織中的EGFR蛋白水平也顯著降低。

綜上，Ab-CMA技術(shù)具有普適性和模塊化等優(yōu)點，發(fā)展了基于“分子伴侶介導的自噬”的膜蛋白靶向降解新模式，為膜蛋白的功能研究及相關(guān)疾病治療提供了新思路。

論文信息

Targeted Degradation of Cell-Surface Proteins via Chaperone-Mediated Autophagy by Using Peptide-Conjugated Antibodies

Jinning Shao,?Xuefen Lin,?Haoting Wang,?Chuhan Zhao,?Prof.?Dr. Shao Q. Yao,?Prof.?Dr. Jingyan Ge,?Prof.?Dr. Su Zeng,?Prof.?Dr. Linghui Qian

文章的第一作者是浙江大學藥學院的博士生邵瑾寧，通訊作者為浙江大學“百人計劃”研究員錢玲慧，課題組致力于膜蛋白的原位可視化檢測與靶向調(diào)控研究。感謝浙江大學藥學院曾蘇教授、新加坡國立大學姚少欽教授和浙江工業(yè)大學葛璟燕教授對該項目的指導與支持，感謝國家自然科學基金等項目的資金資助。

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202319232

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